一种合成氨基糖苷类抗生素阿贝卡星的方法

1.一种阿贝卡星的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B即产物1的合成将卡那霉素B溶解于水中，二叔丁基二碳酸酯((Boc) 2 O)溶解于异丙醇(i-PrOH)中倒入体系内，加入碳酸钠(Na 2 CO 3 )，在10～50℃下反应10～20小时，水洗后抽滤，得到五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B即产物1；(2)1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B即产物2的合成将步骤(1)所得产物1溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入无水对甲苯磺酸(TsOH)和环己酮二甲基缩醛，在10～50℃下反应10～20小时，加入水中析晶，抽滤，得到五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B即产物2；(3)1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B即产物3的合成将步骤(2)所得产物2溶于吡啶中，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)，将对硝基苯磺酰氯(NsCl)溶解于二氯甲烷中滴加到体系内，10～50℃下反应2-10小时，加入二氯甲烷萃取，得到五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B即产物3；(4)1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B即产物4的合成将步骤(3)所得产物3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入锌粉(Zn)和碘化钠(NaI)，在90～150℃下反应0.5～3小时，加入二氯甲烷萃取，得到1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B即产物4；(5)3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B即产物5的合成将步骤(4)所得产物4溶于甲醇(MeOH)和盐酸(HCl)的混合溶液中，在10～50℃下反应1～7小时，得到3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B即产物5；(6)3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B即产物6的合成将步骤(5)所得产物5溶于水和甲醇混合溶液中，加入金属镁(Mg)，10～50℃下超声搅拌反应0.5～3小时，得到3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B即产物6；(7)1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B即产物7的合成将步骤(6)所得产物6溶于乙腈(ACN)中，加入六甲基二硅胺烷(HMDS)和三甲基氯硅烷(TMSCl)，回流反应12～20小时，得到1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B即产物7；(8)1-氮-(L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B即产物9的合成①将L-γ-氨基-α-羟基丁酸和碳酸钠依次加入水和丙酮的混合溶液中，在-10～0℃下加入氯甲酸苄酯反应10～24小时，加入乙醚萃取，得到L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酸即中间产物10；②将①中合成的中间产物10、N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)依次加入至丙酮中，在10～50℃下反应1～4小时，得到含2,5-二氧-1-吡咯烷基(2S)-α-羟基-γ-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁酸酯即中间产物11的悬浊液；③将步骤(7)所得产物7溶于丙酮中，加入水搅拌0.5～2小时，随后加入②中所得的含中间产物11的悬浊液，在0～30℃下反应0.5～4小时，得到产物8的化合物，随后加入3～9M的盐酸继续反应0.5～3小时，反应温度均为10～50℃，得到1-氮-(L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B即产物9；(9)1-氮-(L-4-氨基-2-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的合成将步骤(8)所得产物9溶解于水中，加入Pd/C催化剂，用盐酸将体系的pH值调制1～4，在温度为10～50℃，在氢气压力为0.1～0.5MPa下，反应12～72小时，得到1-氮-(L-4-氨基-2-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氧-卡那霉素B，即阿贝卡星(Ⅰ)；其中，Boc代表叔丁氧羰基，Ns代表对硝基苯磺酰基，R代表三甲基硅基；其中，步骤(8)中2,5-二氧-1-吡咯烷基(2S)-α-羟基-γ-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁酸酯合成路线如下所示； 2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为4～10:2～7:1，反应温度为20～30℃，反应时间为10～14小时，水与异丙醇的体积比为1～3:1。 3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，二叔丁基二碳酸酯、碳酸钠和卡那霉素B的摩尔比为6～9:4～6:1。 4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，环己酮二甲基缩醛、无水对甲苯磺酸和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为6～12:1～5:1，反应温度为20～30℃，反应时间为10～14小时。 5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于，己酮二甲基缩醛、无水对甲苯磺酸和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的摩尔比为8～10:2～4:1。 6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，对硝基苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的摩尔比为5～11:5～11:1，反应温度为20～40℃，反应时间为5～8小时。 7.按照权利要求6所述的方法，其特征在于，对硝基苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的摩尔比为6～10:6～10:1。 8.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，碘化钠、锌粉和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的质量比3～8:0.03～0.09:1，反应温度为110～130℃，反应时间为0.5～1.5小时。 9.按照权利要求8所述的方法，其特征在于，碘化钠、锌粉和1,3,2',6',3”-五-氮-叔丁氧羰基-3',4',2”-三-氧-对硝基苯磺酰基-4”,6”-氧-环亚己基-卡那霉素B的质量比为5～6:0.04～0.06:1。 10.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，甲醇与盐酸的体积比为1～3:1，盐酸的浓度为6M，反应温度为20～40℃，反应时间为3～4小时。 11.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(6)中，金属镁与3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B的摩尔比为7～15:1，反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1.5小时，超声频率40KHz，水与甲醇的体积比为1～3:1。 12.按照权利要求11所述的方法，其特征在于，金属镁与3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-2”-氧-对硝基苯磺酰基-卡那霉素B的摩尔比为9～12:1。 13.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(7)中，六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的摩尔比为5～11:0.1～0.8:1，反应时间为15～17小时。 14.按照权利要求13所述的方法，其特征在于，六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的摩尔比为7～9:0.3～0.5:1。 15.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(8)的①中，丙酮与水的体积比为3～5:1，碳酸钠、氯甲酸苄酯和L-γ-氨基-α-羟基丁酸的摩尔比为0.5～4:0.5～3:1，反应温度为-5～-2℃，反应时间为18～22小时；所述步骤(8)的②中，N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酸的摩尔比为0.5～3:0.5～3:1，反应温度为20～30℃，反应时间为2～3小时；所述步骤(8)的③中，水、2,5-二氧-1-吡咯烷基(2S)-α-羟基-γ-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁酸酯与1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的摩尔比为20～70:0.5～2:1，反应温度为20～30℃，加入水后反应时间为0.5～1小时，加入2,5-二氧-1-吡咯烷基(2S)-α-羟基-γ-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁酸酯后反应时间为1～3小时，加入盐酸后反应时间为0.5～1小时，盐酸的浓度为5～7M，盐酸与丙酮的体积比为0.7～1:1。 16.按照权利要求15所述的方法，其特征在于，碳酸钠、氯甲酸苄酯和L-γ-氨基-α-羟基丁酸的摩尔比为1～2:0.7～1.5:1；N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酸的摩尔比为0.7～1.5:0.7～1.5:1；水、2,5-二氧-1-吡咯烷基(2S)-α-羟基-γ-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]丁酸酯与1,3,2',6',3”-五-氮-三甲基硅基-2”,4”,6”-三-氧-三甲基硅基-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的摩尔比为40～60:1～1.5:1。 17.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(9)中，Pd/C催化剂与1-氮-(L-γ-苄氧羰基氨基-α-羟基丁酰基)-3',4'-双脱氢-3',4'-双脱氧-卡那霉素B的质量比为0.1～0.4:1，盐酸为6M，pH值为3～4，反应温度为20～30℃，压力为0.3～0.4MPa，反应时间为24～36小时。