一种竹红菌素迫位和2-位同时氨基取代的衍生物及其制备方法和应用

1.一种竹红菌素迫位和2-位同时氨基取代的衍生物，其特征在于，该衍生物的结构通式如式I-a～I-d所示：其中，竹红菌素的迫位为式I-a～I-d所标注的3位、4位、9位或10位；取代基R 3 为-COCH 3 或-H；取代基R 4 为-H、-Br、-I或-S-R 5 ，其中R 5 为C2-12的烷基、端基为羟基的C2-12的烷基；取代基R 1 和R 2 的结构通式各自独立地如式II所示：式II中，0≤m≤8，0≤n≤50，0≤p≤8，0≤q≤8，0≤r≤1，0≤s≤8；所述m、n、p、q、r、s各自独立地为零或正整数；式II中连接基团X、Y各自独立地为-NH-、-O-、-S-、-COO-、-OC(＝O)-、酰胺基、-SO 3 -、磺酰胺基、羰基、C3-12的环烃基、C3-12的杂环基、以及 所述C3-12的环烃基为取代或非取代或含有杂原子的环烷基，所述杂原子为氧、氮或硫原子；所述C3-12的杂环基为取代或非取代的杂环基，取代的杂环基为单取代或多取代，取代的位置为杂环的邻位、间位或对位；所述杂环基为吡啶、吡嗪或嘧啶；上述环烷基、或杂环基上的取代基各自独立地为C1-8的烷基或端基含有羟基、羧酸基的烷基；式II中端基Z选自氢、C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、C3-8的环烷基、吡啶基、羟基、氨基、巯基、羧酸基、-COOCH 3 、-COOC 2 H 5 、磺酸基、-SO 3 CH 3 、-SO 3 C 2 H 5 、氨基酸基、季铵盐和吡啶盐；式II中所述端基Z为季铵盐时，季铵盐的三个取代基分别独立的为：C1-8的烷基或端基含有羟基、羧酸基的烷基；季铵盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；式II中所述端基Z为吡啶盐时，所述吡啶盐是由吡啶和不同链长的含1-8个碳原子卤代烃季铵化而成。 2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，式II中所述连接基团X、Y各自独立地为：-NH-、-O-、-S-、-COO-、-OC(＝O)-、-CONH-、-NHC(＝O)-、-SO 3 -、-SO 2 NH-、-C(＝O)-、环丙基、甲基环丙基、羟基环丙基、羟甲基环丙基、羧基环丙基、环丁基、甲基环丁基、羟基环丁基、羧基环丁基、环戊基、甲基环戊基、羟基环戊基、羧基环戊基、环己基、甲基环己基、乙基环己基、丙基环己基、羟基环己基、羧基环己基、羧甲基环己基、环庚基、羧基环庚基、羟基环庚基、甲基环庚基、-C 5 H 3 N-、-C 5 H 2 N(CH 3 )-、-C 5 H 2 N(OH)-、-C 5 H 2 N(COOH)-、 吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、吗啉基。 3.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，式II中所述端基Z为：-H、-CH 3 、-C 2 H 5 、-C 3 H 7 、-C 4 H 9 、-C 5 H 11 、-C 6 H 13 、-OCH 3 、-OC 2 H 5 、-OC 3 H 7 、-OC 4 H 9 、-OC 5 H 11 、-OC 6 H 13 、-C 3 H 5 、-C 4 H 7 、-C 5 H 9 、-C 6 H 11 、-C 7 H 13 、-OH、-NH 2 、-SH、-COOH、-COOCH 3 、-COOC 2 H 5 、-SO 3 H、-SO 3 CH 3 、-SO 3 C 2 H 5 、甘氨酸基、丙氨酸基、缬氨酸基、亮氨酸基、异亮氨酸基、苯丙氨酸基、脯氨酸基、色氨酸基、络氨酸基、丝氨酸基、半胱氨酸基、蛋氨酸基、天冬氨酸基、谷氨酸基、苏氨酸基、赖氨酸基、精氨酸基、组氨酸基、胱氨酸基、谷胱甘肽基、-C 5 H 4 N + 、-C 5 H 4 N + (CH 3 )、-C 5 H 4 N + (C 2 H 5 )、-N + (CH 3 ) 3 、-N + (C 2 H 5 ) 3 、-N + (C 3 H 7 ) 3 、-N + (C 4 H 9 ) 3 、-N + (C 6 H 13 ) 3 、-N + (CH 3 ) 2 (C 2 H 5 )、-N + (CH 3 ) 2 (C 3 H 7 )、-N + (CH 3 ) 2 (C 4 H 9 )、-N + (CH 3 ) 2 (C 6 H 13 )、-N + (C 2 H 5 ) 2 (C 3 H 7 )、-N + (C 2 H 5 ) 2 (C 6 H 13 )。 4.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述R 1 、R 2 各自独立地为：-H、-CH 3 、-C 2 H 5 、-C 3 H 7 、-C 4 H 9 、-C 5 H 11 、-C 6 H 13 、-C 12 H 25 、环丙基、甲基环丙基、羟基环丙基、羟甲基环丙基、羧基环丙基、环丁基、甲基环丁基、羟基环丁基、羧基环丁基、-CH 2 C 4 H 6 (COOH)、环戊基、甲基环戊基、羟基环戊基、羧基环戊基、环己基、甲基环己基、乙基环己基、丙基环己基、羟基环己基、羧基环己基、羧甲基环己基、-CH 2 C 6 H 10 (COOH)、-CH 2 C 6 H 10 (OH)、环庚基、羧基环庚基、羟基环庚基、甲基环庚基、-CH 2 COOH、-CH 2 CH 2 COOH、-CH 2 (CH 2 ) 2 COOH、-CH 2 (CH 2 ) 3 COOH、-CH 2 (CH 2 ) 4 COOH、-CH 2 (CH 2 ) 5 COOH、-CH 2 (CH 2 ) 6 COOH、-CH 2 (CH 2 ) 10 COOH、-CH 2 COOCH 3 、-CH 2 CH 2 COOC 6 H 13 、-CH 2 (CH 2 ) 2 COOCH 3 、-CH 2 (CH 2 ) 2 COOC 2 H 5 、-CH 2 (CH 2 ) 2 COOC 6 H 13 、-CH 2 (CH 2 ) 4 COOCH 3 、-CH 2 (CH 2 ) 6 COOC 6 H 13 、-CH 2 COONa、-CH 2 (CH 2 ) 2 COONa、-CH 2 (CH 2 ) 4 COONa、-CH 2 SO 3 H、-CH 2 CH 2 SO 3 H、-CH 2 (CH 2 ) 2 SO 3 H、-CH 2 (CH 2 ) 3 SO 3 H、-CH 2 (CH 2 ) 4 SO 3 H、-CH 2 (CH 2 ) 5 SO 3 H、-CH 2 (CH 2 ) 11 SO 3 H、-CH 2 SO 3 CH 3 、-CH 2 SO 3 C 6 H 13 、-CH 2 CH 2 SO 3 CH 3 、-CH 2 (CH 2 ) 2 SO 3 CH 3 、-CH 2 (CH 2 ) 2 SO 3 C 6 H 13 、-CH 2 (CH 2 ) 4 SO 3 C 4 H 9 、-CH 2 (CH 2 ) 11 SO 3 C 6 H 13 、-CH 2 SO 3 Na、-CH 2 CH 2 SO 3 K、-OH、-OCH 3 、-OC 2 H 5 、-OC 6 H 13 、-NH 2 、-NHC 2 H 5 、-NHC 6 H 13 、-NHC 12 H 25 、-NHC 5 H 4 N、-C 5 H 4 N、-CH 2 C 5 H 4 N、-(CH 2 ) 2 C 5 H 4 N、-(CH 2 ) 6 C 5 H 4 N、-C 5 H 3 N(CH 3 )、-C 5 H 3 N(OH)、-C 5 H 3 N(COOH)、-C 5 H 3 N(CH 2 COOH)、-CH 2 C 5 H 3 N(CH 2 COOH)、-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OC 6 H 13 、-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -O-COCH 3 、-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -O-COC 6 H 13 、-CH 2 CH 2 -O-CO-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH 2 CH 2 -O-CO-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-CH 2 CH 2 -OCH 2 CH 2 -O-CO-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH 2 CH 2 -OCH 2 CH 2 -O-CO-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-CH 2 CH 2 -OCH 2 CH 2 -OCH 2 CH 2 -O-CO-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH 2 CH 2 -OCH 2 CH 2 -OCH 2 CH 2 -O-CO-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、；-(CH 2 ) 3 -OH、-(CH 2 ) 3 -OCH 3 、-(CH 2 ) 3 -OC 2 H 5 、-(CH 2 ) 3 -OCOCH 3 、-(CH 2 ) 3 -OCOC 2 H 5 、-(CH 2 ) 3 -O-COCH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 4 -OH、-(CH 2 ) 4 -OCH 3 、-(CH 2 ) 4 -OCOCH 3 、-(CH 2 ) 4 -OCOC 2 H 5 、-(CH 2 ) 4 -O-COCH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 6 -OH、-(CH 2 ) 6 -OCH 3 、-(CH 2 ) 6 -OCOCH 3 、-(CH 2 ) 6 -O-COCH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 ；-CH 2 CH 2 -NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH 2 CH 2 -NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-CH 2 CH 2 -(NHCH 2 CH 2 ) n -NH 2 、-CH 2 CH 2 -(NHCH 2 CH 2 ) n -N(CH 3 ) 2 、-CH 2 CH 2 -NHCH 2 CH 2 -NH-COCH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-CH 2 CH 2 -S-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH(CH 3 )-COOH、-CH(CH(CH 3 ) 2 )-COOH、-CHCH 2 (CH(CH 3 ) 2 )-COOH、-CH(CH 2 CH 2 SCH 3 )-COOH、-CHCH(CH 3 )(C 2 H 5 )-COOH、-CH(CH 2 OH)-COOH、-CHCH(OH)(CH 3 )-COOH、-CH(CH 2 SH)-COOH、-CH(CH 2 CONH 2 )-COOH、-CH(CH 2 CH 2 CONH 2 )-COOH、-CH(COOH)-CH 2 COOH、-CH(COOH)-CH 2 CH 2 COOH、 -CH(CH 3 )-COOCH 3 、-CH(CH(CH 3 ) 2 )-COOCH 3 、-CHCH 2 (CH(CH 3 ) 2 )-COOCH 3 、-CH(CH 2 CH 2 SCH 3 )-COOCH 3 、-CH(CH 3 )-COONa、-CH(CH(CH 3 ) 2 )-COONa、-CHCH 2 (CH(CH 3 ) 2 )-COOK、-CH(CH 2 CH 2 SCH 3 )-COOK；-CH 2 CO-(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH 2 CO-(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-CH 2 CH 2 CO-(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH 2 CH 2 CO-(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-CH 2 (CH 2 ) 2 CO-(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH 2 (CH 2 ) 2 CO-(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-CH 2 (CH 2 ) 4 CO-(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH 2 (CH 2 ) 4 CO-(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-CH 2 -CO-NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH 2 -CO-NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 2 -CO-NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-(CH 2 ) 2 -CO-NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 3 -CO-NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-(CH 2 ) 3 -CO-NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 4 -CO-NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-(CH 2 ) 4 -CO-NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 5 -CO-NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-(CH 2 ) 5 -CO-NH-CH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-CH 2 -SO 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH 2 -SO 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 2 -SO 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-(CH 2 ) 2 -SO 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 3 -SO 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-(CH 2 ) 3 -SO 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 4 -SO 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-(CH 2 ) 4 -SO 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 5 -SO 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-(CH 2 ) 5 -SO 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 6 -SO 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-(CH 2 ) 6 -SO 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-CH 2 -SO 2 -NHCH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-CH 2 -SO 2 -NHCH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 2 -SO 2 -NHCH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OH、-(CH 2 ) 2 -SO 2 -NHCH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 3 -SO 2 -NHCH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 4 -SO 2 -NHCH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 5 -SO 2 -NHCH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-(CH 2 ) 6 -SO 2 -NHCH 2 CH 2 -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 、-CH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 3 、-(CH 2 ) 3 -N + (CH 3 ) 3 、-(CH 2 ) 4 -N + (CH 3 ) 3 、-(CH 2 ) 5 -N + (CH 3 ) 3 、-(CH 2 ) 6 -N + (CH 3 ) 3 、-(CH 2 ) 12 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CH 2 -N + (C 2 H 5 ) 3 、-(CH 2 ) 4 -N + (C 2 H 5 ) 3 、-(CH 2 ) 6 -N + (C 2 H 5 ) 3 、-(CH 2 ) 12 -N + (C 2 H 5 ) 3 、-CH 2 CH 2 -N + (C 3 H 7 ) 3 、(CH 2 ) 4 -N + (C 3 H 7 ) 3 、-(CH 2 ) 6 -N + (C 3 H 7 ) 3 、-CH 2 CH 2 -N + (C 4 H 9 ) 3 、-(CH 2 ) 6 -N + (C 4 H 9 ) 3 、-CH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 2 (C 2 H 5 )、-CH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 2 (C 4 H 9 )、-CH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 2 (C 6 H 13 )、-(CH 2 ) 3 -N + (CH 3 ) 2 (C 4 H 9 )、-(CH 2 ) 3 -N + (CH 3 ) 2 (C 6 H 13 )、-(CH 2 ) 4 -N + (CH 3 ) 2 (C 6 H 13 )、-(CH 2 ) 5 -N + (CH 3 ) 2 (C 2 H 5 )、-(CH 2 ) 5 -N + (CH 3 ) 2 (C 6 H 13 )、-(CH 2 ) 6 -N + (CH 3 ) 2 (C 2 H 5 )、-(CH 2 ) 6 -N + (CH 3 ) 2 (C 6 H 13 )、-CH 2 CO-OCH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CH 2 CO-OCH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 (CH 2 ) 2 CO-OCH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 (CH 2 ) 6 CO-OCH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CO-O-(CH 3 ) 3 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 (CH 2 ) 2 CO-O-(CH 3 ) 3 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 COOCH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 2 (C 6 H 13 )；-CH 2 CONH-CH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CH 2 CONH-CH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 (CH 2 ) 4 CONH-CH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CONH-(CH 2 ) 3 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CH 2 CONH-(CH 2 ) 3 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 (CH 2 ) 4 CONH-(CH 2 ) 3 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CONH-(CH 2 ) 4 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CH 2 CONH-(CH 2 ) 4 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 (CH 2 ) 4 CONH-(CH 2 ) 4 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CONH-(CH 2 ) 5 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CH 2 CONH-(CH 2 ) 5 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 (CH 2 ) 4 CONH-(CH 2 ) 5 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CONH-(CH 2 ) 6 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CH 2 CONH-(CH 2 ) 6 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 (CH 2 ) 4 CONH-(CH 2 ) 6 -N + (CH 3 ) 3 、-CH 2 CONH-CH 2 CH 2 -N + (CH 3 ) 2 (C 6 H 13 )；-C 5 H 4 N + (CH 3 )、-CH 2 C 5 H 4 N + (CH 3 )、-CH 2 C 5 H 4 N + (C 6 H 13 )、-CH 2 C 5 H 4 N + (CH 2 COOH)、-CH 2 CH 2 C 5 H 4 N + (CH 3 )、-CH 2 CH 2 C 5 H 4 N + (C 6 H 13 )、 其中n为0～50之间的正整数。 5.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述衍生物具有烯醇互变异构体；其中式I-a和式I-a’是结构式中9位和10位的烯醇互变异构体；式I-b和式I-b’是结构式中3位和4位的烯醇互变异构体；式I-c和式I-c’是结构式中9位和10位的烯醇互变异构体；式I-d和式I-d’是结构式中3位和4位的烯醇互变异构体； 6.一种制备权利要求1～5任一项所述衍生物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：将竹红菌素原料和相应的取代氨基衍生物混合于溶剂中，保护气体保护下避光进行4～24小时反应，反应温度为20～150℃，产物经分离纯化，即可得到竹菌素的迫位和2-位同时氨基取代的衍生物。 7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述竹红菌素原料为竹红菌乙素或脱乙酰基竹红菌素；所述取代胺基衍生物的结构通式为R 1 -NH 2 或R 2 -NH 2 ；所述竹红菌素原料和相应的取代氨基衍生物的投料摩尔比为1：10～1：100；所述溶剂为有机溶剂、或有机溶剂和水的混合溶剂；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、吡啶、甲醇和乙醇中的一种或多种的混合。 8.如权利要求1-5任一项所述的衍生物在制备光动力治疗中的光敏剂药物中的应用。