叶酸靶向脂水两亲亚苄基环烷烃酮光敏剂、制备及其在制备光动力治疗用光敏药物中的应用

1.叶酸靶向脂水两亲亚苄基环烷烃酮光敏剂的制备方法，其特征在于，所述叶酸靶向脂水两亲亚苄基环烷烃酮光敏剂具有如下结构式M：其中：R 1 为-(C 2 H 4 O) m -R 5 基团；R 2 为甲基、乙基或-(C 2 H 4 O) n -R 6 基团；R 1 和R 2 可以是相同或不同的取代基团；R 3 为甲基、乙基、丙基或异丙基；R 4 为-(CH 2 ) p -基团或-CH 2 CH 2 (OCH 2 CH 2 ) q -基团； 为环丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮或环辛酮；所述m＝3、4、5、6、7或8；R 5 为甲基、乙基、丙基或异丙基；所述n＝3、4、5、6、7或8；R 6 为甲基、乙基、丙基或异丙基；所述p＝1、2、3、4、5、6、7或8；所述q＝1、2、3或4；所述的叶酸靶向脂水两亲亚苄基环烷烃酮光敏剂的制备方法包括如下步骤：1)合成C6，反应方程式如下：具体步骤如下：将0.01～0.2摩尔C3溶于50～250毫升乙醇-水溶液中，其中，乙醇-水溶液中乙醇的体积百分含量为30％～90％；向上述体系缓慢加入质量为C3质量的1～20倍的碱性物质，不断搅拌使其混合均匀；反应混合液在氮气气氛下，在50～95℃搅拌4～24小时后，利用酸性物质中和上述体系，浓缩反应液；向浓缩后的体系中加入质量为C3质量的1～15倍的浓度为3～10M的盐酸后，在氮气气氛下加热回流10～48小时，冷却；将最终反应液用碱性物质中和至中性，用二氯甲烷萃取，经干燥、过滤、旋蒸去除二氯甲烷后得到中间产物C4；将摩尔量为反应底物量的1～5倍的五氯化磷加入冰浴下的质量为其2～6倍的DMF中反应0.5～1小时形成Vilsmeier试剂；向上述体系中滴加反应底物C4，在70～140℃下搅拌反应2～12小时后，恢复至常温并用碱性物质中和反应体系；反应液用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤，经干燥、过滤、旋蒸除去萃取剂得到C5；将上述中间产物C5溶于质量为其2～20倍的甲醇中，在搅拌下加入摩尔量是中间产物C5的1-3倍的碱性物质的水溶液，持续搅拌2～10小时，停止反应，将反应液旋蒸除去甲醇，用二氯甲烷萃取水相，得到的二氯甲烷萃取液用水洗涤至中性，经干燥、过滤、旋蒸除去二氯甲烷得到产物C6；2)合成C7，反应方程式如下：具体步骤如下：将C2和步骤1)所得C6按照摩尔量1:1～2的比例溶于二氯甲烷中，然后依次加入摩尔量为C6摩尔量的1～2倍的催化剂、1～5倍的缚酸剂，再加入和C6摩尔量比为0.8～1.5的缩合剂；反应体系在室温下反应6～24小时后，反应液用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤，经干燥、过滤、旋蒸除去萃取剂得到C7；3)合成C12，反应方程式如下：具体步骤如下：将步骤2)所得C7和C11按照摩尔比1：1～2.5的比例加入反应容器，然后加入质量是C11的10～200倍的乙醇作溶剂，再加入摩尔量是C11摩尔量的0.01～0.6倍的碱性催化剂，在25～60℃反应10～40个小时，经旋蒸除去溶剂得到粗产品，用色谱柱分离提纯得到C12；4)合成C13，反应方程式如下：具体步骤如下：取10～500毫升二氯甲烷加入反应容器中，冰浴至0～5℃，向其中加入质量为C12质量的1～15倍的三氟乙酸，搅拌均匀；向其中缓慢滴加C12的二氯甲烷溶液，于0～40℃反应6～24小时；经旋蒸去除溶剂及过量的三氟乙酸，得到C13；5)合成M，反应方程式如下：具体步骤如下：称取0.01～0.5毫摩尔叶酸，即C14，加入反应容器中，按照C14和二甲基亚砜的质量比为1:50～200的比例混合，搅拌使叶酸完全溶解；向反应体系中加入摩尔量为叶酸摩尔量的1～1.3倍的反应物C13，而后依次加入摩尔量为叶酸摩尔量的1～2倍的催化剂、1～3倍的缚酸剂和0.8～1.5倍的缩合剂；反应体系在25～40℃下反应12～48小时后，利用三氯甲烷萃取与饱和食盐水混溶的反应液，萃取液经旋蒸、冷冻干燥、高效液相分离，得到目标光敏剂M。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上任意比例的混合物。 3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸性物质为硫酸、盐酸中的一种或其任意比例的混合物。 4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、4-二甲氨基吡啶、N-羟基丁二酰亚胺中的一种或两种以上任意比例的混合物。 5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物。 6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上任意比例的混合物。 7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性催化剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠、无水碳酸钾、吡啶或六氢吡啶中的一种或几种的组合。