研究开发治疗自身免疫性疾病用的CAR-T细胞医药制剂

需求的背景和应用场景

自身免疫性疾病是一类由于机体免疫系统错误地攻击自身健康细胞和组织而导致的疾病，其中全身性重症肌无力（MG）作为一种典型的自身免疫性疾病，严重影响患者的生活质量。MG患者的自身抗体靶向神经肌肉接头，引发慢性、波动性的肌无力和易疲劳症状。当前的治疗方法虽然能够一定程度上缓解症状，但无法充分清除产生自身抗体的浆细胞，这是MG病理生理学的关键成分。近期研究发现，B细胞成熟抗原（BCMA，也称作TNFRSF17）在成熟浆细胞表面特异性表达，为利用嵌合抗原受体（CAR）T细胞技术治疗MG提供了新的契机。CAR-T细胞技术通过遗传工程改造T细胞，使其能够直接识别并结合目标细胞表面的特异性抗原，进而激活并杀死这些细胞，已在治疗血液恶性肿瘤方面展现出显著疗效。然而，将这一技术应用于自身免疫性疾病治疗时，面临着毒性反应、淋巴细胞清除需求以及药代动力学不可预测等挑战，亟需开发针对自身免疫性疾病特别是MG的CAR-T细胞医药制剂。

要解决的关键技术问题

为了将CAR-T细胞技术安全有效地应用于自身免疫性疾病（特别是重症肌无力）的治疗，需解决以下关键技术问题：

• CAR结构设计优化：针对BCMA抗原设计高度特异性和亲和力的CAR结构，以减少脱靶效应和毒性。
• 安全性增强：通过改造CAR-T细胞的信号传导机制或引入安全开关，提高治疗的安全性，避免过度激活或不受控制的增殖。
• 淋巴细胞清除化疗的替代方案：探索无需传统淋巴细胞清除化疗即可有效植入并发挥作用的CAR-T细胞制备方案。
• 药代动力学优化：研究CAR-T细胞在体内的分布、持久性及其与靶细胞的相互作用，以实现可控且持久的治疗效果。
• 免疫逃逸机制：开发策略以克服CAR-T细胞可能面临的宿主免疫排斥问题，确保其长期存活和功效。

效果要求

预期研发的治疗自身免疫性疾病（特别是重症肌无力）的CAR-T细胞医药制剂应达到以下效果：

• 显著提高安全性：相较于现有CAR-T疗法，新制剂应显著降低毒性反应和不良事件发生率，无需淋巴细胞清除化疗。
• 增强临床有效性：实现高效清除产生自身抗体的浆细胞，显著改善MG患者的症状和生活质量。
• 长期疗效稳定：确保CAR-T细胞在体内长期存活并持续发挥作用，减少疾病复发。
• 创新性：提出新颖的CAR结构设计或功能优化策略，为自身免疫性疾病治疗领域带来突破。
• 竞争优势：相较于其他治疗方法，新制剂应展现出更优越的疗效/安全性比，为市场提供新的治疗选择。