💡这项突破是什么?
中国科学院上海营养与健康研究所尹慧勇研究组与香港城市大学、上海海军军医大学、中山大学附属第八医院等单位合作，在心肌梗死过程中蛋白翻译调控心肌细胞铁死亡机制方面取得重要进展。相关研究成果于2025年1月27日在线发表于国际心血管领域顶级期刊《Circulation》。
心肌梗死（MI）是导致心力衰竭的主要原因，其病理过程涉及心肌细胞死亡。铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，在心肌缺血再灌注损伤中扮演重要角色。乙醛脱氢酶2（ALDH2）是线粒体醛类代谢的关键酶，其功能缺失型突变（ALDH2*2）在东亚人群中高发，并与心血管疾病风险增加相关。然而，ALDH2如何调控心肌细胞铁死亡的具体机制尚不清楚。
研究人员发现，在心肌梗死小鼠模型中，ALDH2*2突变显著加重心肌铁死亡与心功能损伤。机制上，ALDH2*2突变导致心肌细胞内脂质醛类（如4-HNE）积累，进而激活真核翻译起始因子3E（eIF3E）介导的mRNA选择性翻译，促进铁死亡相关蛋白（如ACSL4、UAP1）选择性翻译，触发铁死亡。在原代心肌细胞中，研究人员同样观察到ALDH2*2突变促进eIF3E依赖的选择性翻译与铁死亡发生。进一步验证了这一机制，并提示ALDH2在非酶调节脂质醛类代谢中的新功能。此外，心肌特异性敲低eIF3E的小鼠可显著恢复ALDH2*2心功能并减轻铁死亡。
综上，该研究揭示了ALDH2在心肌细胞中通过调控mRNA选择性翻译维持铁死亡平衡的关键作用，阐明了ALDH2*2变异通过“翻译调控—铁死亡”轴加重急性心衰的新机制。研究指出，靶向铁死亡通路可能成为缓解心肌梗死后心功能衰竭的新策略，尤其适用于东亚人群中常见的ALDH2*2携带者。该研究首次发现了铁死亡相关蛋白翻译调控铁死亡的作用，揭示铁死亡调控全新的分子机制。心血管与代谢领域知名学者天津医科大学朱毅教授为该论文发表了评述，题为：“Selective mRNA Translation: A New Player in Ferroptosis After Myocardial Infarction”。
中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生陈欣、虞修简，香港城市大学生物医学学院仲珊珊博士为该论文共同第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所、香港城市大学尹慧勇教授、上海海军军医大学李攀教授、中山大学附属第八医院黄辉教授为该论文共同通讯作者。该研究得到了中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员、复旦大学附属中山医院孙爱军教授、深圳第二人民医院阎德文教授、哈尔滨医科大学第二附属医院田进伟教授的有力支持。该研究得到了自然科学基金委员会、香港城市大学、香港特区政府与深圳医学科学院相关项目的支持。
近年来，尹慧勇团队聚焦脂质过氧化在心血管疾病的作用与机制，结合质谱组学技术、细胞与动物模型、临床研究等发现了ALDH2影响心血管疾病的系列机制：（1）ALDH2通过与AMPK/LDLR互作在动脉粥样硬化过程中影响泡沫巨噬细胞的形成(J Clin. Invest., 2019); (2) 肝细胞中ALDH2与胆固醇从头合成(Redox Biol, 2021) 与HDL的生物合成（JCI Insight, 2022）；相关研究总结在Nat Rev. Cardiology (2023) 。
图：乙醛脱氢酶2 调控蛋白翻译影响心肌铁死亡的分子机制
论文链接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075220
相关评述链接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.077933
推送单元：尹慧勇研究组、科技规划与任务处
