💡这项突破是什么?
中国科学院上海营养与健康研究所组织干细胞与免疫研究组近期在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上发表题为‘AHR activity in macrophages regulates the immune landscape of breast cancer pre-metastatic niche and metastasis’的研究论文，揭示了乳腺癌转移前微环境调控的新机制。
乳腺癌转移是导致患者死亡的主要原因，而转移前微环境（Pre-metastatic niche, PMN）的形成是肿瘤转移的关键步骤。PMN是一个复杂的生态系统，由多种细胞类型组成，包括免疫细胞、基质细胞和内皮细胞等。这些细胞在原位肿瘤释放的信号分子作用下发生重塑，形成一个有利于肿瘤细胞定植和生长的环境。然而，PMN形成的具体机制尚不完全清楚。
该研究聚焦于芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor, AHR）在PMN形成中的作用。AHR是一种配体激活的转录因子，参与多种生理和病理过程，包括免疫调节、细胞代谢和肿瘤发生。研究人员发现，在乳腺癌模型中，肺脏巨噬细胞中的AHR活性显著升高，并且与PMN的形成密切相关。
在进一步的机制研究中，研究揭示了巨噬细胞中的AHR活性受到乳腺癌细胞释放的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）的调控。AHR作为重要的转录因子，通过直接结合Pdl1的启动子区域，导致巨噬细胞表面PD-L1表达上调，进而促进PMN中调节性T细胞的的分化，从而塑造免疫抑制状态的肺部转移前微环境，支持乳腺癌细胞的定植与生长。巨噬细胞缺失Ahr的小鼠尽管原位乳腺癌生长不受影响，但是呈现为乳腺癌肺部转移的明显减少，且小鼠的存活率显著提高。同时，研究揭示了GM-CSF诱导的STAT5激活，通过抑制AHR泛素化，升高转移前微环境中巨噬细胞的AHR水平，进而提高其活性。与此同时，结合乳腺癌患者的样本分析，研究明确了AHR、PD-L1和调节性T细胞调节轴与乳腺癌进展的关系，并发现高AHR表达与乳腺癌患者预后不良相关。该研究揭示了原位肿瘤来源的因子操控远端器官的促肿瘤转移免疫微环境形成的新机制。
中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生姜旭，博士研究生王嘉祺为该论文的共同第一作者，王莹研究员、时玉舫研究员和李清副研究员为论文的共同通讯作者。该工作得到了中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究员、胡国宏研究员、王跃祥研究员的大力支持，以及所级公共技术中心分析测试技术平台、实验动物技术平台的支持。该研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委项目的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-02042-5#Sec2
图：乳腺癌细胞释放GM-CSF调控肺脏巨噬细胞AHR信号，塑造转移前免疫抑制微环境，促进乳腺癌细胞的肺部定植与生长
