💡这项突破是什么?
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率居我国男性泌尿生殖系统肿瘤首位。膀胱癌治疗以手术为主，辅以化疗。膀胱灌注化疗是预防术后复发的重要手段，但化疗药物缺乏靶向性，毒副作用大。核酸适体（Aptamer）是一类单链DNA或RNA分子，能够高亲和力、高特异性地结合靶标分子，在靶向治疗领域具有广阔的应用前景。然而，膀胱癌特异性核酸适体的开发尚属空白。
南京大学化学和生物医药创新研究院（ICB）闫超教授和于涵洋教授合作，利用细胞指数富集的配体系统进化技术（Cell-SELEX）筛选出膀胱癌特异性核酸适体B1。核酸适体B1能够特异性识别膀胱癌细胞，并通过内吞作用进入细胞。该特异性在膀胱癌患者的肿瘤组织与癌旁组织中分离获得的原代肿瘤细胞和正常上皮细胞（图2）。
图2. 核酸适体B1特异性内化膀胱癌细胞
临床常用的膀胱癌灌注化疗药物表阿霉素（Epirubicin, EPI），是一种蒽环霉素类药物，可自发嵌入双链DNA的GC碱基对中。考虑到核酸适体B1特异内化膀胱癌细胞的性质，作者设计在核酸适体B1末端偶联一段长DNA双链，形成核酸适体B1为车头、长双链DNA为车厢的纳米火车结构。结果显示纳米火车依然具有良好的膀胱癌细胞选择性（图3）。
在体外中性条件下化疗药物可稳定内嵌于纳米火车的双链结构中，经内吞作用进入细胞溶酶体后双链DNA被破坏，化疗药物被释放发挥作用。进一步研究发现核酸适体B1介导的靶向递药体系对正常膀胱上皮细胞SV-huc-1的毒性作用明显降低。
图3. 核酸适体B1介导的纳米火车结构的构建
最后，作者在小鼠膀胱癌原位模型中进行拟临床灌注治疗实验，发现核酸适体B1介导的纳米火车载药体系明显抑制肿瘤的生长，治疗效果显著优于表阿霉素单药，并且显著降低了药物的毒副作用（图4）。
图4. 膀胱癌原位模型灌注治疗效果
该工作首次报道了膀胱癌特异性的核酸适体，并构建了基于核酸适体的纳米火车靶向递药体系，不仅为膀胱癌的临床治疗提供了新的策略，也为核酸适体药物拓展了一个独特的具有极大成药潜力的适应症。
这一成果以Development of novel aptamer-based targeted chemotherapy for bladder cancer为题，2022年3月15日正式发表于南京大学学科卓越期刊Cancer Research杂志。现工院已毕业博士生王瑶、生科院博士生张杨、江苏省人民医院泌尿外科李鹏超副主任医师为文章的共同第一作者，美国洛杉矶Cedars Sinai Cancer Center主任Dan Theodorescu教授、南京大学于涵洋教授和闫超教授为文章的共同通讯作者，南京大学郭佳杰、霍凡、杨锦滔、贾儒、王娟、黄琦菊对该工作亦有贡献。
原文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-21-2691/675675
