💡这项突破是什么?
展开深入研究，发现携带 α-Syn 聚集体的初级运动皮层神经元，其静息状态下的 Ca²⁺瞬变频率明显降低，21% 的神经元彻底丧失活性，自发动作电位的发放频率也出现显著下降；在黑质致密部的多巴胺能神经元中，α-Syn 聚集体则会导致兴奋性和抑制性突触后电流的振幅降低。通过单细胞转录组测序和质谱分析技术，团队进一步证实，α-Syn 聚集体会严重扰乱线粒体功能、泛素 - 蛋白酶体系统、溶酶体功能等细胞核心通路，最终引发多巴胺代谢紊乱，这一结果清晰阐释了 α-Syn 聚集体造成神经元功能损伤的分子机制。
为实现对不同神经元亚型中 α-Syn 聚集体的特异性研究，团队还开发出 Cre 重组酶依赖的 RCL-Snca-6H-EGFP 小鼠模型。通过与不同的神经元亚型工具鼠进行杂交，团队成功在多巴胺能、谷氨酸能、胆碱能三类关键神经元中实现了 α-Syn 聚集体的特异性标记。针对帕金森病患者普遍存在的非运动症状，团队发现迷走神经背侧运动核中的胆碱能神经元一旦出现 α-Syn 聚集体，其神经元兴奋性会显著降低，并直接引发胃肠动力障碍，这一发现为解析帕金森病非运动症状的发病机制提供了直接的实验依据，为该类症状的研究和干预奠定了基础。
该研究研发的报告基因系统还具备高效的药物筛选功能，成为帕金森病治疗药物研发的重要平台。团队利用该系统不仅验证了肝素、角鲨胺等已知 α-Syn 聚集抑制剂的抑制效果，更首次发现钾通道抑制剂 4 - 氨基吡啶（4-AP）具有显著的抗 α-Syn 聚集作用，其作用机制为通过增强神经元的动作电位发放，抑制 α-Syn 的异常聚集。在体实验结果显示，4 - 氨基吡啶处理能有效减少黑质致密部和迷走神经背侧运动核区域的 α-Syn 聚集体含量，同时显著缓解帕金森病相关的运动障碍和胃肠功能异常。这一发现揭示了神经元电活动与 α-Syn 聚集之间的双向调控关系，为帕金森病的治疗找到了全新的作用靶点，也为研发新型治疗药物提供了重要候选分子。
此次研究是多学科交叉合作的典范，团队成功突破了活体大脑中 α-Syn 病理研究的技术瓶颈，研发的探针系统兼具高特异性、高灵敏度和优良的生物相容性，其应用范围不仅覆盖帕金森病，还可推广至路易体痴呆、多系统萎缩等其他突触核蛋白病的研究。目前，相关的基因敲入小鼠模型和报告基因载体已可通过曹鹏实验室向全球科研界开放获取，将为国际神经科学领域的相关研究提供强有力的技术支撑。同时，研究揭示的 α-Syn 聚集调控环路，以及 4 - 氨基吡啶展现出的良好治疗潜力，也为帕金森病的靶向治疗研发提供了全新思路和核心候选药物，具有重要的基础研究价值和临床转化前景。
本研究论文的共同通讯作者包括北京生命科学研究所曹鹏研究员、中国科学院生物物理研究所王晓群研究员、中国科学技术大学熊伟研究员、北京大学周专研究员、北京师范大学吴倩研究员；张丽、余敏慧、陈国庆、葛思远、王梦迪等多位研究者为论文共同第一作者。转基因动物中心的王凤超老师的团队为这一工作提供了重要的技术支持！生物物理所刘智慧团队也对这一工作有重要贡献。
需要强调的是，该研究工作历时九年时间，先后有十多位北生所研究生和博士后参与了这一项目。研究工作得到研究所长期不懈的支持。这再次说明，北生所是一个能让科研工作者心无旁骛潜心科研的好地方。
论文链接
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00163-7
