💡这项突破是什么?
近日，广东省科学院动物研究所饶军华研究员团队联合广州瑞臻再生医学科技有限公司张凌研究员团队、中山大学眼科中心刘胜研究员团队等，在国际权威期刊《Advanced Science》（一区top, IF=14.1）发表题为“Gene Correction Enhances Dopaminergic Cell Therapy in a Nonhuman Primate Model of Parkinson’s Disease”的研究论文。该研究构建了为期18个月的非人灵长类对照实验体系，系统验证了基于LRRK2致病突变帕金森病（PD）患者自体诱导多能干细胞（iPSC）分化的多巴胺能前体细胞（DA-NPC）移植治疗帕金森病猴的安全性与长期有效性，为遗传性PD的自体干细胞疗法提供了关键临床前证据。
PD是一种以中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失为特征的神经退行性疾病，现有药物仅能缓解症状，无法延缓或阻断疾病进程。DA-NPC作为最具临床转化潜力的细胞替代策略，其应用亟需在高度模拟人类病理的动物模型中验证。本研究选用老年食蟹猴，采用MPTP缓释诱导法，成功建立病程稳定、表型典型的慢性PD猴模型。
团队运用CRISPR-Cas9与先导编辑协同策略，精准修复患者iPSC中LRRK2 G2019S致病位点，获得基因突变型（Mut）与基因修复型（Corr）两组DA-NPC。分化第16天，两组LMX1⁺/FOXA2⁺双阳性率均＞91%；成熟50天后，TH⁺神经元比例＞83%，电生理活性、突触形成及多巴胺分泌功能无统计学差异，证实LRRK2突变不影响定向分化潜能。
DA-NPC细胞经立体定向双侧纹状体移植后，18个月跟踪研究显示：＞95%移植物稳定表达A9型标志物TH/GIRK2；电生理证实其具备自发放电能力及功能性突触整合；¹⁸F-DOPA PET-CT显示纹状体多巴胺合成显著提升；行为学评估表明，Corr组运动功能恢复更持久均衡，攀爬探索行为显著增强，并同步改善情感淡漠、动机缺乏等非运动症状；全程MRI、血清学及组织病理学多模态监测未见肿瘤形成、异常增殖、异位迁移或器官毒性，肝肾功能指标维持正常，而PD对照组肝酶呈进行性升高。
图1 基因编辑干细胞治疗PD食蟹猴的多模态长效评价研究
本研究构建了“患者iPSC制备-精准基因编辑-PD灵长类长效多模态长效评价”一体化技术平台，在PD食蟹猴模型中完成长达18个月的系统性验证：LRRK2突变患者来源的自体DA-NPC移植具有长期安全性和有效性；基因校正可进一步提升疗效，但非临床转化必要条件-Mut与Corr两组细胞均具临床应用潜力。该成果为遗传性PD干细胞治疗领域提供了关键的长周期灵长类动物模型临床前研究证据，为GMP级细胞制剂开发及I/II期临床试验提供了重要的数据支撑，推动PD治疗范式从药物对症管理向神经结构与功能修复的方向发展。
图2 研究概览图
本研究获国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省卫生健康人才专项、广东省科学院科技发展专项等项目资助。饶军华研究员、张凌研究员、刘瑞峰博士、刘胜研究员为共同通讯作者；颜青博士、徐冲冲博士、高江梅博士、吴庆玲研究员、王普博士、金瑛博士为共同第一作者。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76394
供稿：饶军华
编辑：李欣欣
审核：张强、丘雪红
审定发布：陈金平
