💡这项突破是什么?
中国科学院广州生物医药与健康研究院（以下简称“广州健康院”）潘光锦课题组在干细胞领域取得重要进展，揭示了自噬调控人粒系祖细胞扩增的新机制。相关研究成果于2024年1月发表在《Stem Cell Reports》期刊上。
粒细胞是人体抵抗病原微生物感染的重要免疫细胞，粒细胞缺乏会导致严重的感染甚至危及生命。粒细胞来源于造血干细胞（HSCs），造血干细胞通过增殖分化产生粒系祖细胞（MPs），MPs进一步扩增并分化为成熟的粒细胞。因此，MPs的扩增能力对维持人体粒细胞数量至关重要。然而，目前对于MPs扩增的调控机制仍知之甚少。
自噬是细胞内物质周转的重要过程。该研究团队首先在人脐带血来源的造血干/祖细胞（HSPCs）及hPSCs来源的HSPCs中，分别对自噬关键基因ATG7进行了敲降或敲除，随后利用体外EM模型进行了探究。研究表明，自噬缺陷的MPs在EM过程中伴随显著的扩增障碍，而只有过表达可回补自噬功能的全长型ATG7，而非突变型ATG7，才可恢复ATG7-/- HSPCs来源MPs在EM过程中的扩增能力。这些结果说明ATG7通过其自噬依赖的功能维持MPs在EM过程中的扩增能力。
接下来，研究团队发现自噬缺陷的MPs中堆积了大量的p53蛋白，而p53的mRNA却没有显著上调，提示自噬可能通过调控p53蛋白的稳定性来发挥重要作用。随后，研究团队利用Co-IP技术，在MPs中检测到了p53蛋白与自噬底物衔接蛋白LC3B的互作，表明p53可作为自噬的降解底物。进一步的结果显示，自噬缺陷显著降低了MPs中p53蛋白和自噬下游重要细胞器-溶酶体的共定位，说明自噬的缺陷导致被运送至溶酶体中进行降解的p53蛋白变少了，进一步验证了p53蛋白被自噬-溶酶体途径降解的机制。而且，在自噬缺陷的MPs中敲降p53后，可显著恢复MPs在EM过程中的扩增能力。
综上，该研究表明了ATG7依赖的自噬通过降解p53蛋白，释放MPs的增殖能力，从而保障了MPs在EM过程中的扩增。该研究为理解人粒细胞的分化扩增调控提供了新的见解，并为临床开发治疗粒细胞白血病的方法提供了潜在靶点。
广州健康院博士后谷佳明、副研究员朱艳玲为该论文的共同第一作者。广州健康院潘光锦研究员为该论文的通讯作者。该研究成果得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。
自噬调控人粒系祖细胞中p53降解的示意图
