💡这项突破是什么?
近日，南京大学生命科学学院孙洋课题组在Journal of Pharmaceutical Analysis杂志发表题为Single-cell analyses reveal cannabidiol rewires tumor microenvironment via inhibiting alternative activation of macrophage and synergizes with anti-PD-1 in colon cancer的研究论文，揭示了大麻二酚（CBD）抑制结直肠癌进展的分子机制。
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。肿瘤微环境（TME）在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用。巨噬细胞是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与肿瘤进展密切相关。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常被分为M1型和M2型，M1型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，而M2型巨噬细胞则促进肿瘤生长、侵袭和转移。因此，将M2型巨噬细胞重编程为M1型巨噬细胞是肿瘤治疗的重要策略。
大麻二酚（CBD）是大麻的主要非精神类活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗焦虑等药理作用。近年来，CBD在肿瘤治疗中的作用逐渐受到关注，但其具体作用机制尚不明确。
在本研究中，研究人员首先利用结直肠癌小鼠模型，发现CBD显著抑制肿瘤生长，并增加肿瘤组织中M1型巨噬细胞的比例。随后，通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）对肿瘤微环境中的免疫细胞进行分析，发现CBD治疗后，肿瘤微环境中巨噬细胞、T细胞等免疫细胞的比例和状态发生显著变化。进一步对巨噬细胞亚群进行差异基因富集分析，发现在M1样巨噬细胞中，糖酵解、炎症反应和活性氧（ROS）通路在CBD治疗后显著富集。在M2样巨噬细胞中，PI3K-Akt、氧化磷酸化、脂肪酸代谢和胆固醇稳态等信号通路被下调。以上结果表明CBD显著重塑了肿瘤微环境中巨噬细胞的表型和功能（图2）。
图2. 单细胞转录组测序揭示CBD治疗调控肿瘤微环境中巨噬细胞的表型和功能
接下来，研究人员检测了CBD对于体外巨噬细胞替代激活的影响，发现CBD抑制M2样巨噬细胞的极化，抑制抗炎相关基因的表达。进一步对巨噬细胞抗肿瘤功能进行检测，发现无论是在小鼠还是在人结直肠癌类器官中，CBD都显著促进了巨噬细胞的抗肿瘤能力。进一步的机制研究显示CBD显著降低了巨噬细胞的耗氧率（OCR）；相反地，CBD处理后细胞外酸化率（ECAR）显著增加，提示CBD通过重塑巨噬细胞代谢调控巨噬细胞极化（图3）。 最后，研究人员发现CBD和PD-1抗体联用能够增强PD-1阻断的治疗效果，改善抑制性免疫微环境，增加肿瘤中细胞毒性T细胞的浸润和功能。
图3. CBD抑制巨噬细胞替代激活促进巨噬细胞抗肿瘤作用
综上所述，该研究利用单细胞多组学技术结合细胞生物学、药理学实验验证，揭示了CBD通过巨噬细胞代谢重编程调控巨噬细胞分化进而重塑肿瘤微环境来抑制结直肠癌的进展（图4），为CBD在肿瘤治疗中的应用奠定了基础，亦对其他植物活性成分抗肿瘤作用机制的研究具有借鉴意义。
图4. CBD在结直肠癌中的抗肿瘤机制示意图
上述工作近日以Single-cell analyses reveal cannabidiol rewires tumor microenvironment via inhibiting alternative activation of macrophage and synergizes with anti-PD-1 in colon cancer为题在线发表在Journal of Pharmaceutical Analysis杂志（中科院1区）。该研究通过单细胞多组学技术结合细胞生物学、药理学实验验证，发现大麻二酚可诱导巨噬细胞代谢重编程恢复巨噬细胞本身的抗肿瘤能力，重塑肿瘤免疫微环境，抑制结直肠癌进展，为大麻二酚在结直肠癌治疗中的应用提供了理论基础。
南京大学生命科学学院孙晓凡博士生、周莉莎博士生和南京中医药大学王一博士是该论文的共同第一作者，南京大学孙洋教授、上海交通大学陈红旗博士和南京医科大学杜前明博士为该论文的共同通讯作者。该研究还得到南京大学徐强教授、南京中医药大学程海波教授、南京医科大学顾艳宏教授和四川大学柯博文教授的帮助，在此表示感谢。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095177923000746?via%3Dihub
