💡这项突破是什么?
中国科学院上海营养与健康研究所乐颖影研究组近期在《Journal of Lipid Research》上发表题为“Glucokinase promotes hepatic lipid accumulation in high-fat diet-induced nonalcoholic fatty liver”的研究论文，揭示了肝脏葡萄糖激酶（glucokinase, GK）在非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver, NAFL）发生中的作用机制。
肝脏GK是糖代谢的关键酶，催化葡萄糖生成葡萄糖-6-磷酸。GK主要在肝脏和胰腺中表达，肝脏GK的表达受胰岛素和葡萄糖的调控。GK除了催化葡萄糖生成葡萄糖-6-磷酸外，是否还参与其他代谢过程尚不清楚。肝脏GK的表达是否受其他因素调控也知之甚少。
研究人员发现高脂饮食（high-fat diet, HFD）喂养小鼠肝脏GK表达升高，GK表达升高与肝脏甘油三酯（TG）含量升高密切相关。肝脏特异性敲除GK可显著降低HFD喂养小鼠肝脏TG含量，改善肝脏脂肪变性。肝脏GK过表达则促进肝脏TG积累。这些结果提示GK在HFD诱导的肝脏脂肪变性中发挥重要作用。
研究人员进一步探讨了GK调控肝脏TG合成的机制。发现GK通过促进甘油生成甘油-3-磷酸，进而促进TG合成。GK还通过调控固醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element-binding protein-1c, Srebp-1c）的表达促进脂肪酸合成。GK通过直接与Srebp-1c基因的启动子区域结合促进Srebp-1c基因转录，并且还通过与SREBP-1c蛋白结合，促进SREBP-1c对自身基因转录的正反馈调控。此外，还发现人的GK也通过以上途径调控SREBP-1c基因表达。GK与SREBP-1c的结合部位不局限于GK的某一区域，GK对SREBP-1c基因的转录调控不依赖其酶活性。
研究人员还探讨了GK表达升高的原因。发现HFD喂养小鼠血液中胆固醇和游离脂肪酸水平升高，胆固醇和游离脂肪酸可促进肝细胞GK表达。胆固醇通过上调ERG1表达而促进GK表达；脂肪酸通过上调ERG1表达而促进GK表达。这些结果提示胆固醇和脂肪酸是HFD引起肝脏GK表达升高的重要因素。
研究人员进一步探讨了小鼠GK调控Srebp-1c表达的分子机制。发现GK通过直接与Srebp-1c基因的启动子区域结合促进Srebp-1c基因转录，并且还通过与SREBP-1c蛋白结合，促进SREBP-1c对自身基因转录的正反馈调控。此外，还发现人的GK也通过以上途径调控SREBP-1c基因表达。GK与SREBP-1c的结合部位不局限于GK的某一区域，GK对SREBP-1c基因的转录调控不依赖其酶活性。
最后，研究人员探讨了肝脏GK在生理性脂稳态维持中的作用。发现在生理状态下，GK通过调控甘油代谢在TG合成及脂稳态维持中发挥重要作用，其作用不依赖于对Srebp-1c基因表达的调控。
综上，该研究发现在生理情况下，肝脏GK通过调控甘油代谢参与TG合成，在脂稳态维持中发挥重要作用。在高脂饮食时，血液中胆固醇和游离脂肪酸水平的升高促进肝细胞表达GK，GK升高不仅通过促进甘油代谢增加TG合成，还通过促进SREBP-1c基因转录，进而促进脂合成相关酶表达，使脂肪酸和TG合成增加，导致肝脏脂质积累和血液TG升高。该研究不仅揭示了GK调控肝脏脂质代谢的新机制及其在饮食导致的NAFL发生中的作用，而且为NAFL的防治提供了新靶标。
中国科学院上海营养与健康研究所博士生欧阳舒毓为该论文第一作者，乐颖影研究员为该论文通讯作者。该研究得到了中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、应浩研究员等的大力支持，以及所级公共技术中心分析测试技术平台、高分辨质谱技术系统、实验动物技术平台的支持。该研究获得国家自然科学基金项目资助。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39418169/
图：高脂饮食诱导脂肪肝的过程中GK促进肝细胞脂质累积的模式图
