💡这项突破是什么?
导读 Introduction
19世纪，美国外科医生威廉·科利（William Coley）观察到部分癌症患者在发生细菌感染后肿瘤会缩小甚至消退，基于此，他尝试使用灭活的细菌混合物（即“Coley's toxins”）来激发患者的免疫系统以治疗肿瘤，这是肿瘤免疫治疗的早期尝试。20 世纪中期， F. Macfarlane Burnet和 Lewis Thomas 提出“免疫监视”理论，为免疫系统识别并清除肿瘤提供理论基础。随后，IL-2、IFN-α 等细胞因子疗法在 1980–1990 年代获批，拉开了现代免疫治疗的序幕。21 世纪以来，肿瘤免疫治疗迎来革命性突破。2011年，基于詹姆斯·艾利森（James P. Allison）对CTLA-4分子的研究，首个免疫检查点抑制剂Ipilimumab获批上市，开启了现代肿瘤免疫治疗的新阶段。紧随其后，本庶佑（Tasuku Honjo）发现的PD-1通路及其抑制剂，在多种癌症治疗中显示出显著且持久的疗效，使得免疫治疗的地位空前提升。这两位科学家因他们的杰出贡献共同在2018年荣获诺贝尔生理学或医学奖。除了免疫检查点抑制剂，CAR-T细胞疗法等在血液肿瘤领域也取得了重大成功。从科利的初步观察到现今的精准免疫治疗，肿瘤免疫治疗已成为癌症治疗体系中不可或缺的一部分，并持续为患者带来新的希望。
然而，临床应用中，仍有大量的患者不能在肿瘤免疫检查点抑制剂治疗中获益。靶向先天免疫系统被认为是提升检查点抑制剂疗效的关键方向之一，天然免疫激动剂（如 TLR 激动剂、STING 激动剂）正逐渐成为继抗体与细胞治疗之后的重要力量。它们通过强烈激活树突状细胞、巨噬细胞等细胞内的先天免疫信号通路，迅速诱导多种炎症因子和趋化因子的产生，从而增强抗原呈递、促进 T 细胞的活化和浸润，促进特异性抗肿瘤免疫反应的建立。许多优秀的实验室和药企正积极针对TLR3/7/8/9 和 STING 等经典先天免疫受体开发小分子激动剂，尽管这些分子在临床前动物模型中表现出显著的抗肿瘤效果，但它们在现实临床研究中尚没有取得理想的结果，新的突破性靶点亟待探索。
邵峰实验室在病原-宿主相互作用和先天免疫识别领域有着深厚的积累。2018年，邵峰实验室周平博士和佘杨博士揭示了α-kinase 1 (ALPK1) 可以直接识别细菌代谢产物ADP-Heptose（二磷酸腺苷庚糖，ADP-Hep）。ALPK1结合ADP-Hep后启动其激酶活性，快速的磷酸化底物蛋白TIFA，随后被磷酸化的TIFA发生寡聚并招募TRAF6，通过信号级联传递和放大，最终强烈地激活NF-κB和MAPK等信号通路，驱动一系列促炎细胞因子和趋化因子的产生。ALPK1–TIFA–NF-κB这一通路在宿主抗细菌免疫中发挥着重要作用。实验发现，细胞外的ADP-Hep可以高效的跨过细胞膜，激活细胞质中的ALPK1，那么如果在荷瘤小鼠体内激活这条免疫通路，能否启动抗肿瘤免疫呢？
2025年12月10日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院邵峰实验室在《Nature》上发表了题为“Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity”的研究成果。继TLR和STING激动剂后，该研究首次提出激活胞质模式识别受体ALPK1能够诱导高效的抗肿瘤免疫反应，并展示其作为免疫治疗新靶点的潜在应用价值。
研究伊始，承接先前的工作，研究团队发现，给小鼠注射ADP-Hep，或用ADP-Hep体外处理小鼠BMDM、人PBMC细胞，均可检测到CXCL10、CCL2等多种细胞因子和趋化因子的转录上调及分泌增加。随后，研究人员在多种小鼠肿瘤模型（B16F10-OVA黑色素瘤、MC38结肠癌、Hepa1-6肝细胞癌等）中发现，瘤内注射ALPK1的天然激动剂ADP-Hep能够有效抑制肿瘤的生长。在ALPK1基因敲除（Alpk1）
