💡这项突破是什么?
通道的抑制效果显著，半数抑制浓度（IC）分别为3.59 μM和3.27 μM，而对Cav3.3的抑制效果弱5倍以上（SI≈5）。并且它对失活状态的Cav3.2抑制作用更强，还具有使用依赖性（图1A-C）。进一步分析表明，GMC的侧链长度、邻近双键及羧酸基团是其高活性的关键结构特征。分子动力学模拟等研究表明GMC通过与Z944类似的结合方式与Cav3.1和Cav3.2相互作用（图1H），但这种作用方式在Cav3.3中却无法实现。这种选择性抑制机制使其在靶向治疗中更具优势。
2. 显著降低疼痛敏感性
研究团队在四种小鼠疼痛模型中验证了GMC的镇痛效果。在醋酸诱导的内脏疼痛模型中，GMC显著减少腹部扭体次数（图2E）；在卡拉胶诱导的炎症性疼痛模型中，GMC显著提高小鼠足部机械痛阈值，效果持续至给药后2小时。此外，GMC对紫杉醇和坐骨神经慢性压迫（CCI）诱导的神经病理性疼痛同样有效，其镇痛效果与Z944相当，且在高剂量下对CCI模型表现出更持久的缓解。值得注意的是，GMC对背根神经节（DRG）神经元的兴奋性具有特异性调节作用（图1D-H），通过抑制DRG神经元受到伤害刺激诱发的兴奋性，发挥广谱镇痛作用。
图1 GMC对Cav3.2通道以及DRG的抑制作用机制研究
3. 有效缓解失神性癫痫
在γ-丁内酯（GBL）诱导的小鼠失神性癫痫模型中，GMC展现出抗癫痫潜力。脑电图记录显示，GMC（20 mg/kg）显著降低SWDs的总数量、持续时间和功率，效果优于临床标准药物乙琥胺（ESM,200 mg/kg）（图2C-D）。机制研究表明，GMC可以通过抑制丘脑皮层环路神经元与失神癫痫发作相关的Bursting firing（但不影响正常的Tonic firing），发挥缓解失神癫痫的作用（图2A-B）。
综上，该研究从灵芝中发现一个靶向Cav3.1和Cav3.2的镇痛和缓解失神癫痫新颖先导分子，阐明其作用机理和构效关系。首次揭示了灵芝萜类化合物GMC的双重治疗潜力，为疼痛和癫痫的药物研发开辟了新路径，拓展了灵芝芳香杂萜类分子研究与开发利用的新方向。此外，灵芝作为我国最著名的中药，其化学成分已得到充分研究，为GMC的后续开发提供了独特优势。
图2 GMC镇痛与抗失神癫痫作用机制研究
近日，该研究工作以Ganomycin C,a Ganoderma meroterpenoid,alleviates pain and absence seizures in mice by targeting Cav3.1 and Cav3.2 low-voltage-gated calcium channels为题发表在《植物疗法研究》（Phytotherapy Research）。中国科学院昆明植物研究所博士生董锭、已毕业硕士研究生全书琴、伍铭坤为该论文的共同第一作者。中国科学院昆明植物研究所年寅研究员、彭惺蓉副研究员、邱明华研究员为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、昆明植物研究所自主计划、第二次青藏高原综合科学考察研究项目、云南省自然科学基金杰出青年专项、中国科学院“西部之光”青年学者项目等支持。
