💡这项突破是什么?
羌活醇（Notopterol）是从传统中药羌活（Notopterygium incisum）中分离提取的呋喃香豆素类天然产物，为羌活药材质量标志物之一，具有抗炎、抗癌等多样生物活性，是药物化学领域备受关注的天然活性化合物。然而，羌活主要生长于甘肃、青海、西藏等高海拔地区，药材资源有限，羌活醇天然含量低且以外消旋体形式存在，导致其单一对映异构体的获取成为制约深入药理研究与新药开发的关键性技术难题。
近期，中国科学院兰州化学物理研究所天然药物与化学测量研究中心杨军丽研究员团队首次完成了羌活醇（Notopterol）、羌活酚（Notoptol）及9个系列天然类似物的不对称全合成，从中发现了具有显著手性依赖性的强效抗缺氧神经炎症候选药物分子。
针对羌活醇天然获取难、手性难控的瓶颈，团队实现从“依赖提取”到“合成创造”的跨越，开发了高效汇聚式合成路线，以47%的总产率、5步线性步骤实现克级规模合成，可同时制备左旋、右旋对映体；将BTHL催化体系 (BINOL/Ti(OiPr)4/H2O/LiCl) 从Brassard二烯拓展至普通α,β-不饱和酯烯醇硅醚底物，以>98% ee的对映选择性完成手性侧链构筑；通过酸促进1,3-重排反应实现羌活醇向羌活酚的转化，展示了二者的潜在生源关联，为羌活醇类分子成药性研究提供了可靠的合成技术和原料保障。
在合成得到16个天然产物的基础上，团队系统评价了化合物在四种病理模型下的缺氧神经保护活性，揭示了手性依赖性与构效关系。在缺氧-神经炎症模型下，(-)-羌活醇与 (-)-乙基羌活醇表现出显著的保护作用，疗效优于阳性对照药地塞米松；而其对应的右旋对映体则活性微弱甚至无效，表明绝对构型是羌活醇药理活性的关键决定因素，为后续药物设计指明了方向。
该项工作不仅攻克了羌活醇家族单一对映体难以获取这一难题，而且发现了具有开发潜力的抗缺氧神经炎症先导化合物。BTHL催化体系向非Brassard二烯底物的成功拓展，为更多天然产物的不对称合成提供了可借鉴的通用策略。针对羌活醇类天然产物的进一步药物化学研究正在进行中。该成果为开发具有自主知识产权的抗缺氧神经炎症新药提供了重要的化学和生物学基础，对高原脑水肿、缺氧缺血性脑病等重大疾病的防治具有潜在价值。
相关研究成果以“Asymmetric Total Synthesis and Antihypoxic Neuroinflammatory Evaluation of Notopterol, Notoptol, and Their Natural Analogues”为题，发表在国际期刊 Organic Letters（2026, 28, 8964-8969，DOI: 10.1021/acs.orglett.6c02393）上。兰州化物所为该论文第一完成单位，兰州化物所侯永胜工程师为该论文第一作者，兰州化物所杨军丽研究员为唯一通讯作者。
上述研究得到了国家科技重大专项、甘肃省基础研究创新群体基金、兰州化物所重点培育项目的资助。
图1.羌活醇类天然产物全合成策略及在缺氧-炎症模型下的细胞活力与 NO 释放水平
图2.羌活醇类天然产物不对称全合成路线
