北京生命科学研究所揭示睡眠剥夺导致外周免疫反应的神经分子机制

对绝大多数动物而言，睡眠不可或缺，人类一生要花费约1/3的时间用于睡眠，而睡眠不足会导致多种健康问题，引发炎症或慢性免疫系统疾病。动物实验表明，长时间睡眠剥夺会导致其个体死亡。然而，哺乳动物的睡眠如何调控免疫系统，睡眠不足又如何带来负面的健康影响，其机制尚未厘清。2023年11月27日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院张二荃实验室在Cell上在线发表了题为Prolonged sleep deprivation induces a cytokine storm-like syndrome in mammals的研究论文。该研究发现小鼠长时间睡眠剥夺将导致严重细胞因子风暴，并且揭示了睡眠剥夺导致外周免疫反应的神经分子机制——脑源PGD2/DP1信号通路。在此研究课题中，张二荃实验室研究人员首创了一套适用于小鼠的定名为“Curling Prevention by Water”(CPW)的睡眠剥夺系统，通过脑电图/肌电图(EEG/EMG)记录实验组小鼠和对照组小鼠的睡眠/觉醒情况，确认该系统可以持续剥夺小鼠95%以上的睡眠。该系统相较于传统的实验动物转杆睡眠剥夺系统(Stand Alone Sleep Deprivation，SASD)，可以在不引入更多环境刺激和保证实验通量的基础上极大提高睡眠剥夺效率，从而帮助研究人员可以观察到长时间睡眠剥夺后对哺乳动物带来的生理后果。哈佛医学院的Rogulja实验室于2020年在Cell上发表以果蝇为研究对象，研究睡眠剥夺对动物产生的生理后果。他们发现睡眠剥夺的果蝇在肠道中积累了大量活性氧(ROS)，从而显著缩短了睡眠剥夺果蝇的寿命。尽管他们也在睡眠剥夺的小鼠中发现，其肠道ROS含量相较于对照组小鼠显著上升，但并未发现睡眠剥夺会导致小鼠死亡，因而高等的如哺乳动物中是否存在类似的现象、其可能的作用机制仍不明确。本实验中，张二荃实验室研究人员发现小鼠肠道ROS的积累与小鼠在睡眠剥夺后免疫反应强度相关，这说明了ROS产生在免疫激活反应的下游，而非上游；更重要的是，为小鼠提供N-乙酰半胱氨酸(NAC)和硫辛酸(lipoic acid)等抗氧化剂并不能缓解小鼠睡眠剥夺致死的现象，这些都说明不能把果蝇睡眠剥夺致死的机制简单地推广到小鼠：虽然哺乳动物中长时间完全地睡眠剥夺也会致死，但致死原因与肠道ROS积累无关(既非充分也非必要条件)。