💡这项突破是什么?
动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病理基础，绝经后女性动脉粥样硬化发病率显著升高。激素替代疗法（HRT）是绝经后女性动脉粥样硬化防治的重要手段，但HRT对动脉粥样硬化的疗效存在争议。南京大学医学院李宽钰教授团队在铁代谢参与动脉粥样硬化方向有重要发现。
研究人员首先构建了卵巢切除（OVX）的ApoE-/-小鼠模型，模拟绝经后女性动脉粥样硬化病理状态。OVX小鼠分为两组，一组在OVX后立即进行雌激素（E2）治疗（早期治疗组，EPM），另一组在OVX后延迟8周进行E2治疗（晚期治疗组，LPM）。结果显示EPM小鼠主动脉粥样硬化病变面积显著减少，而LPM小鼠主动脉粥样硬化病变面积显著增加。研究人员进一步检测主动脉铁含量，发现LPM小鼠主动脉铁含量显著高于EPM小鼠。体外实验用巨噬细胞结果表现一致。以上结果说明LPM小鼠主动脉存在铁累积，ERα表达下降，动脉粥样硬化加重，与巨噬细胞的功能密切相关。
为探究衰老或铁累积导致ERα表达下降是独立因素还是联合因素，研究人员通过杂交髓系特异性Fpn1敲除小鼠（Fpn1Lyz2/Lyz2）与ApoE-/-小鼠获得了双敲小鼠ApoE-/- Fpn1Lyz2/Lyz2，该小鼠巨噬细胞存在铁累积。在16周龄或40周龄小鼠进行OVX，小鼠手术一周后开始为期8周的E2治疗，所有小鼠全程喂养普通饲料。结果表明注射E2加重了25周龄和49周龄的动脉粥样硬化病变进展，在49周周龄ApoE-/- Fpn1Lyz2/Lyz2小鼠病变面积也显著增加，并发现E2以铁依赖的方式下调ERα的表达。
接着研究人员探究了铁和E2下调ERα的潜在机制和干预机体内铁的水平，检验是否会减轻铁累积对动脉粥样硬化的影响。作者设计一系列的实验证明铁累积调控了E3连接酶Mdm2，进而调控ERα的泛素化降解；使用铁螯合剂治疗可恢复ERα表达水平并减轻E2引发的动脉粥样硬化病变进展。
综上，研究人员发现绝经后女性随年龄增长，动脉粥样斑块内铁缓慢累积。铁累积上调E3连接酶MDM2，促进了HRT治疗下ERα的泛素化降解，导致血管内皮损伤和巨噬细胞脂质累积，加重了动脉粥样硬化病理表现；铁螯合剂可逆转铁累积，发挥动脉粥样硬化保护作用。
2023年8月10日，南京大学医学院教授李宽钰和附属鼓楼医院血管外科主任乔彤团队合作在eLife杂志发表了题为'Hormone replacement therapy for postmenopausal atherosclerosis is offset by late age iron deposition'的论文,该研究揭示衰老相关铁累积可能是绝经后期动脉粥样硬化患者难以从HRT中获益的重要原因。本研究发表日eLife附上了哈佛医学院麻省总医院心脏病专家Rajeev Malhotra的评述（Insight），高度评价了本研究成果：This study provides strong evidence that iron accumulation shifts estradiol from a drug that reduces atherosclerosis to a drug that promotes its progression.本研究得到了南华大学王福俤教授，以色列理工大学Esther Meyron教授，墨西哥Cinvestav的Fanis Missirlis教授和美国NIH的张德良博士的帮助，得到国家自然科学基金（#32271221, 81870348）的资助。
原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.80494
