💡这项突破是什么?
）的胞内TIR信号转导结构域与第一代CAR中的CD3ζ信号结构域通过串联的形式构建到靶向特定抗原的CAR的胞内位置，继而构建了正交互补信号的第二代macrophage专属CAR。借助其成熟的iPSC分化巨噬细胞（iMAC）平台，团队分化得到了第二代CAR-iMAC。实验证实，第二代CAR-iMAC相对于单一信号的CAR-iMAC展现出了显著性增强的抗肿瘤功效。接受第二代CAR-iMAC治疗的8只肝细胞癌小鼠中的6只得到完全的肿瘤消除。胶质母细胞瘤（GBM）的荷瘤小鼠在治疗后的生存期也得到了显著性延长。进一步实验证实，该工程化免疫细胞在极大地提升了靶向抗肿瘤功效的同时，也分泌了更高水平的TNF等抗肿瘤因子，并展现出了可观的抗原呈递能力和更强的抵御肿瘤免疫抑制性微环境“裹挟”的能力。这一结果也意味着第二代CAR-iMAC在抗肿瘤过程中可以维持更高水平、更长时间的M1极化。单细胞测序结果证实与肿瘤细胞共培养的第二代CAR-iMAC实现了抗原依赖性的M1极化，呈现出典型的M1巨噬细胞表达谱。此外，在具有完整免疫系统的syngeneic荷瘤小鼠的抗肿瘤治疗中，研究人员发现G2-CAR-BMDM（小鼠版的第二代CAR-iMAC）在发挥自身抗肿瘤功效并维持M1极化的同时，充分调动了免疫微环境中的T细胞和NK细胞，实现了第二代CAR-iMAC促进实体肿瘤由“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变的构想。
在机制上，该团队发现NF-κb/P65的核聚集介导了第二代CAR-iMAC的靶向M1极化和激活。阻止NF-κb/P65的入核显著性地抑制了该免疫细胞的靶向杀伤功能。这一工作也证明了引入TIR而构建的巨噬细胞专属CAR的合理性和可行性。同时，该项工作揭示了第二代CAR-iMAC对抗实体肿瘤的作用机制（mechanism of action or MOA)，即通过诱导肿瘤细胞凋亡，而后清除凋亡小体的“胞葬(efferocytosis)”途径。
图2. 第二代CAR-iMAC通过“胞葬”作用清除肿瘤细胞。
该团队一直致力于iPSC来源的CAR-iMAC抗实体肿瘤的研究工作，并深耕积累，构建了一条系统性的研发路径。
图3. iPSC来源的CAR-iMAC研究轨迹。
该团队在2020年11月就在J Hematol Oncol 上发表了题为“Pluripotent stem cell-derived CAR-macrophage cells with antigen-dependent anti-cancer cell functions”的研究成果。
2023年9月11日，该团队与浙江大学转化医学研究院/医学院附属第二医院王本课题组合作，在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为“Targeted glycan degradation potentiates cellular immunotherapy for solid tumors”的研究论文。同月，团队又在Nature communications上发表了题为“Metabolic Reprogramming via ACOD1 depletion enhances function of human induced pluripotent stem cell-derived CAR-macrophages in solid tumors”的研究性论文。
该二代CAR-iMAC研究的第一作者是浙江大学的雷安华，余华（现任南昌大学PI）是文章的共同第一作者。浙江大学的张进是该研究的通讯作者。研究受到了浙江大学陈家明教授、高志华教授、刘冲教授、刘志红院士、黄河教授，上海交通大学杨选明教授，哈佛大学George Church以及加州大学圣地亚哥分校Dan Kaufman与Huang Zhu的大力支持。
