北京生命科学研究所首次实现高氧化态DMOA杂萜berkeleyacetal D和peniciacetal I的不对称全合成

近日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院李超课题组（www.lichaolab.com）在JACS上发表了两种高氧化态DMOA杂萜天然产物——(+)-berkeleyacetal D和(+)-peniciacetal I的首次不对称全合成工作。该工作通过一系列创新性策略攻克了复杂分子骨架构建与多重选择性控制难题。 高氧化态DMOA杂萜 DMOA来源的杂萜是一类生源上由萜类前体法尼基焦磷酸和 3,5-二甲基苔色酸（DMOA）经多步酶催化反应后形成的天然产物。目前，已有超过200个该类天然产物被分离报道。此类天然产物结构复杂多样，同时兼具抗炎、抗肿瘤等显著生物活性，在近期吸引了很多化学合成课题组的关注。例如UC Berkeley 的Maimone课题组, Yale的Newhouse课题组, 北京大学的黎后华课题组和兰州大学的谢志翔课题组在近几年先后完成了DMOA-杂萜家族中berkeleyone A及其同系物的全合成。在2022年Boston University 的Porco课题组完成了一类螺环DMOA杂萜的全合成。在李超课题组发表该合成工作的同时，北京大学的杨震课题组在JACS发表了一篇关于DMOA-杂萜janthinoid A的全合成工作。但目前关于DMOA-杂萜中berkeleyacetals亚型天然产物（大于50个天然产物）的全合成还没有报道，这主要是由于其极其复杂的化学结构和高度的氧化态。以本合成工作中的berkeleyacetal D为例：在分子结构上，其分子骨架包含6/7/6/5/6五环稠合体系，骨架上18个碳原子中17个被官能团化或构成立体中心（含8个手性中心）。从生源合成角度上看，从已被合成攻克的berkeleyone A到本研究的berkeleyacetal D需要经过10多步转化，虽然目前这些生源转化还没有被完全揭示清楚。从氧化态上看，该分子氧化程度之高令人惊叹，其分子式C24H26O7，碳氢比例接近1:1。 图1：此前合成的代表性DMOA杂萜和berkeleyacetal D和peniciacetal I的分子结构，berkeleyacetal D的生源合成及逆合成分析。 合成策略：精准操控的化学艺术 在本研究中，李超课题组针对berkeleyacetal D和peniciacetal I的复杂结构提出了一种选择性导向的合成策略，通过一系列化学选择性（chemoselective）、区域选择性（regioselective）和立体选择性（stereoselective）的化学转化，成功完成了(+)-berkeleyacetal D和(+)-peniciacetal I的化学全合成 。此外，在此合成中，作者还发现了两个非常新颖的化学转化：六氟苯参与的立体选择性环氧化反应和共轭烯醇负离子对三级溴化物的单电子还原构建二氢呋喃的反应，在此强烈推荐阅读原文（原文里对选择性的解释和机理的解释非常全面）。下面列举该合成中的几个关键合成步骤： 1. Endo-Selective Diels–Alder反应的探索 作者通过路易斯酸AlCl3的精准调控，在低温下实现了三烯化合物12的分子内endo-selective Diels–Alder反应，成功构建了目标天然产物中拥挤的C环结构。而如果直接通过加热进行Diels–Alder反应，则会立体选择性地获得exo环化产物。