北京生命科学研究所揭示天然抗生素amycolamicin/kibdelomycin的构效关系

抗生素耐药性(AMR)问题日益严峻，现有抗生素药物在应对耐药菌感染方面日益乏力。据统计，目前全球每年约有770万人死于细菌感染，其中因AMR导致的死亡人数高达127万。据 2016年的预测显示，如果缺乏有效的应对措施，到2050年这一数字可能会攀升至1000万。因此，我们迫切需要开发新型抗生素药物，以应对这一全球性挑战。Amycolamicin (AMM)和kibdelomycin (KBD)是两个极具潜力的天然抗生素，它们分别于2009年和2011年被分离报道。它们不仅具有独特且复杂的化学骨架，还能通过抑制细菌DNA的合成来发挥杀菌作用，尤其对多种革兰氏阳性耐药菌展现出强大的抗菌活性(MIC = 0.52 μg/mL)。此外，Merck公司的研究表明，KBD通过独特的“U型”双臂结合模式与其靶蛋白细菌II型拓扑异构酶Gyrase B和Par E结合，进而发挥抗菌作用。其中KBD的下结合臂占据GyrB/ParE的ATP结合口袋，上结合臂则与酶二聚体之间的二聚界面相互作用。这种新型且牢固的结合模式不仅使KBD与其他细菌II型拓扑异构酶抑制剂（如新生霉素和临床使用的喹诺酮类抗生素）之间无交叉耐药性，还赋予了其极低的耐药突变率(<5 × 10-10)。因此，AMM和KBD被视为抗生素药物开发中极具前景的候选化合物。其中，Merck公司在推动KBD成药方面做了大量的研究，但到目前也未能成药。从其相关报道来看，针对KBD进行化学修饰改造，推动其成药势在必行。但鉴于KBD化学结构极其复杂，直接进行化学修饰改造难度极大，因此关于KBD的构效关系（SAR）研究尚未有报道。此外，近十余年来，关于AMM和KBD的化学结构始终存在争议，因为其相同的化学结构却拥有很大差别的NMR谱图。2021年，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的李超课题组首次完成了AMM和KBD的全合成，确认了AMM的化学结构（图1），并首次证明了KBD实际上是AMM的盐形式（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 21258）。近日，该课题组与北京大学人民医院的王辉教授课题组合作，以此前开发的汇聚式全合成路线为基础，系统性地解析了AMM/KBD的构效关系 (图2)，并发现了一个具有更强抗菌活性和更佳安全性的类似物。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，题为"Establishing the Comprehensive Structure−Activity Relationship of the Natural Antibiotic Kibdelomycin/Amycolamicin"。