💡这项突破是什么?
ATP-P2RX7-GSDMD通路释放至胞外。胞外IL-17REL以浓度依赖的方式竞争性结合IL-17RA所识别的多种IL-17配体成员，包括IL-17A、IL-17C和IL-17F，从而显著抑制IL-17信号下游炎症因子基因（如 IL1B、IL6、CXCL1 和 CXCL2）的表达。此外，人源IL-17REL蛋白与小鼠来源的IL-17A、IL-17C及IL-17F之间表现出较强的交叉结合能力。在体内实验中，人源IL17REL基因敲入小鼠可显著缓解TNBS诱导的小鼠结肠炎病理表现。
基于此前遗传学研究已发现IL17REL存在两个与IBD显著相关的单核苷酸多态性（SNP）突变位点，研究人员进一步通过功能实验验证了这些突变的致病机制。体外实验表明，突变型IL-17REL蛋白显著丧失了与IL-17A、IL-17C和IL-17F的结合能力，并失去了对IL-17信号通路的拮抗作用。在体内模型中，携带突变型IL17REL基因的敲入小鼠（hIL17RELG70R/L333P-KI）完全丧失了野生型IL-17REL在TNBS诱导性结肠炎中的保护效应。在此基础上，研究团队进一步评估了IL-17REL重组蛋白的治疗潜力。结果显示，系统性给药野生型IL-17REL蛋白能够显著改善TNBS诱导的小鼠结肠炎，而突变型IL-17REL蛋白则不具备治疗效果。
研究团队长期从事IL-17家族细胞因子及其受体的研究，取得一系列研究成果（Nat. Immunol. 2011; Nat. Med. 2012; Immunity 2014, 2015, 2019）。本研究首次鉴定并系统阐明了IL-17家族的诱饵受体IL-17REL，解析了其表达调控机制及免疫功能，并明确其功能性突变是IBD的重要遗传致病因素之一。这一发现不仅为深入理解IBD的发病机制提供了新的理论框架，也为开发靶向IL-17信号通路的创新治疗策略提供了全新的潜在靶点。
中国科学院上海营养与健康研究所钱友存研究员及杨涛副研究员为该论文的共同通讯作者，博士后李琦为论文第一作者。该工作得到了同济大学附属第十人民医院刘占举教授，中国科学院分子细胞科学卓越中心宋昕阳研究员等的宝贵支持。该研究得到国家自然科学基金和科技部国家重点研发计划等项目支持。
图：野生型而非突变型IL-17REL蛋白通过竞争性结合IL-17配体成员并抑制下游基因表达以实现治疗炎症性肠病效果
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02368-4
推送单元：钱友存研究组、科技规划与任务处
