清华大学与天坛医院合作发现吉西他滨联合Fimepinostat可有效抑制DIPG肿瘤

弥漫内生型脑桥胶质瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas，DIPG）是一种儿童脑肿瘤，具有高度侵袭性、难以手术治疗、死亡率高的特点，目前尚无有效的治疗方法。研究表明，约80%的DIPG患者存在组蛋白H3K27M突变，导致全基因组H3K27me3的降低和转录异常，该突变被认为是DIPG发病的主要推动因素。尽管目前新型治疗药物主要集中在调节组蛋白甲基化和乙酰化平衡状态，以修复由H3K27M突变引起的级联效应，但由于临床转化效果不佳，DIPG仍然需要新的治疗方案。

除了H3K27M突变外，90%的H3.3K27M型DIPG存在p53信号通路异常，包括TP53自身突变（占比65%~69%）和PPM1D突变（占比20%~28%）。PPM1D突变可降低p53的稳定性，使其失活，从而促进DIPG的肿瘤进展。这表明重新激活p53的抑癌功能可能是DIPG的潜在治疗靶点。

清华大学生命学院郗乔然副教授、首都医科大学附属北京天坛医院张力伟教授为论文共同通讯作者。清华大学2018级已毕业博士生王丹为本文的第一作者。清华大学生命学院郗乔然课题组2016级已毕业博士生闫坤、2020级博士生余红杏、2019级本科生李浩成、2019级博士生周威及2019级硕士生郭书凝参与了本文部分实验工作。上海交通大学唐玉杰教授为本研究提供了部分DIPG细胞系。清华大学生命科学学院刘念副教授及其课题组的博士后洪雅强为本课题提供了转座子分析，清华大学生命科学学院吴畏教授为本课题提供了表观遗传类小分子化合物库。首都医科大学附属北京天坛医院王一、徐骋和泮长存提供了研究需要的临床样本和信息。

本研究得到了国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划、北京市自然科学基金和清华-北大生命科学联合中心的大力支持。