💡这项突破是什么?
中国科学院上海营养与健康研究所肖意传研究组与秦骏研究组合作，在《自然·免疫学》（Nature Immunology）上在线发表了题为“Aging neutrophils regulate sex dimorphism in tumor immunity via gut microbiota metabolite lurasidone”的研究论文。该研究揭示了中性粒细胞衰老在肿瘤性别差异中的作用机制，并发现肠道菌A. shahii代谢产物鲁拉西酮（lurasidone）通过靶向LCN2蛋白调控衰老中性粒细胞（RLSNs）的铁死亡，进而影响肿瘤免疫的性别二态性。
肿瘤免疫存在显著的性别差异，男性患者通常对免疫治疗的反应较差，预后也更差。中性粒细胞是肿瘤微环境中重要的免疫细胞，但其衰老过程如何影响肿瘤性别差异尚不清楚。研究人员发现，在雄性小鼠肿瘤中，衰老中性粒细胞（RLSNs）显著增多，并抑制抗肿瘤免疫。进一步研究发现，雌性小鼠肠道中Akkermansia shahii（A. shahii）显著增多，且该菌相关的代谢产物鲁拉西酮的水平在雌性小鼠中更高。鲁拉西酮可直接靶向RLSNs中的标志性蛋白——LCN2，由于LCN2是一种铁螯合蛋白，由此释放细胞内Fe²⁺并促进RLSNs的铁死亡，最终清除了雌性肿瘤中富集的RLSNs。而雄性因缺乏A. shahii及鲁拉西酮，导致RLSNs的铁死亡被抑制，并大量积累在雄性肿瘤微环境中以抑制抗肿瘤免疫。此外，雄性体内积累的RLSNs会分泌大量LCN2蛋白以清除对铁敏感的A. shahii，进一步抑制了体内A. shahii的含量。
综上，本研究首次揭示了肠道菌A. shahii相关的代谢产物鲁拉西酮通过靶向LCN2调控RLSNs铁死亡，进而调节肿瘤的性别二态性的新机制，为男性和女性膀胱癌患者制定差异性治疗策略提供理论基础和分子靶标。
此外，已获美国FDA批准的抗精神病药物鲁拉西酮或可被重新用于增强抗肿瘤免疫，既可单独使用，也可与现有免疫疗法联用，为膀胱癌患者差异性治疗开辟新路径。
中国科学院上海营养与健康研究所肖意传和秦骏研究员，中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立研究员为文章的共同通讯作者。中国科学院上海营养与健康研究所副研究员朱清晨和黄焕、博士生张贵恒，上海交通大学医学院附属仁济医院副主任医师曹明为该论文的第一作者。该工作得到了科技部、国家自然科学基金委和中国科学院的资助，同时也得到了中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心分析测试技术平台和实验动物技术平台的支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02126-6
图：中性粒细胞衰老调节肿瘤性别二态性模式图
推送单元：肖意传研究组、科技规划与任务处
