GNAQ体细胞突变导致SWS的机制及MEK和PI3K抑制剂联合作用机制研究

20250114

卫生和社会工作

本研究通过对GNAQ R183Q突变后细胞功能及信号通路的改变，以及靶点抑制剂对其作用机制的初步探索，得出以下结论： （1）GNAQ R183Q突变后，细胞周期缩短，细胞增殖能力及迁移能力增强，MEK-ERK信号通路和PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活，以此可作为畸形血管发生的基础机制而进一步深入研究。 （2）MEK抑制剂Trametinib可降低细胞的迁移能力、抑制MEK-ERK信号通路的过度激活；PI3K抑制剂BYL719可降低细胞凋亡率和迁移能力、抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的过度激活；两种抑制剂联合使用时不会影响细胞周期，但可进一步增强上述抑制作用，未来可作为GNAQ R183Q突变相关疾病靶向药物的研究重点。

基于转化现有基础，拟诚邀请相关领域的制药企业、生物技术公司及临床科研单位开展联合开发和产业化合作： （1）机制研究：深化GNAQ R183Q突变相关疾病的致病机制及疾病模型研究，为后续靶点验证提供支持。 （2）临床应用转化：结合临床需求，推进候选药物在GNAQ R183Q突变相关疾病中的适应症研究和临床试验。 （3）药物研发：共同优化和开发基于MEK和PI3K双靶点的联合治疗方案，推动创新重点药物的早期开发和临床前研究。

可国（境）内外转让

（1）科学价值：进一步认识GNAQ R183Q突变相关疾病，为其科学研究提供新的理论和机制方法支持，为其精准医疗贡献创新成果，为后续相关研究奠定基础。 （2）药物开发：通过开发优化MEK与PI3K双靶点联合治疗方案，满足GNAQ R183Q突变相关疾病精准治疗的需求；提供新研发候选药物，为药品市场注入创新动力。 （3）临床改善：为GNAQ R183Q突变相关疾病提供高效治疗方案，提升患者的治疗效果和生活质量。通过精准治疗手段降低疾病的致残率率，减轻患者的长期治疗负担。 （4）经济效益：推动新药研发进程，促进相关药品上市，为制药企业带来可观的经济收益。在精准医疗和分子诊断市场中形成竞争优势，拓展产业合作机会。 （5）社会影响：为解决重大医学难题做出贡献，提升科研机构与相关企业的社会价值。推动相关领域技术成果的推广与应用，为社会健康保障提供有力的体系支撑。

北京市自然科学基金面上项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

为分析GNAQ R183Q突变对细胞功能的影响，阐明GNAQ R183Q突变对MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路的过度激活作用，探索MEK抑制剂和PI3K抑制剂对GNAQ R183Q突变后各信号通路及细胞功能的作用机制。本研究共分为6组，分别为293T细胞（293T组）、GNAQ野生型293T细胞（野生组）、GNAQ R183Q突变型293T细胞（突变组）、突变组加PI3K抑制剂BYL719（BYL719抑制组）、突变组加MEK抑制剂Trametinib（Trametinib抑制组）、突变组同时加BYL719和Trametinib（B+T抑制组）。检测各组的细胞周期情况、细胞凋亡情况、细胞迁移情况，检测MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路下游因子磷酸化情况，检测GNAQ R183Q突变后上述两条信号通路中各因子的mRNA水平。研究结果发现，GNAQ R183Q突变后，细胞周期缩短，细胞增殖能力及迁移能力增强，MEK-ERK信号通路和PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活，以上变化趋势可作为血管畸形发生的基础机制而进一步深入研究。MEK抑制剂Trametinib可降低细胞的迁移能力、抑制MEK-ERK信号通路的过度激活；PI3K抑制剂BYL719可降低细胞凋亡率和迁移能力、抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的过度激活；两种抑制剂联合使用时不会影响细胞周期，但可进一步增强上述抑制作用，未来可作为GNAQ R183Q突变相关疾病的靶向药物选择。