基于产前超声影像的先天性膈疝等畸形智能辅助诊断系统

20241222

对前期建立的数据库中1000例次CDH产前超声影像回顾性分析，由两位五年以上超声科医生进行图像处理。收集年龄、性别、胎龄等其他相关因素同质化的正常胎儿产前超声影像资料作为正常对照组。图像按6:2:2分为训练集、验证集、及测试集。 (1)产前超声标准面自动定位。设置一个基于标准点的数据对齐模块降低搜索难度，使用卷积神经网络的骨架结合检测器对搜索空间有效压缩。采用目标检测算法检测四腔心平面图像关键点，包括二尖瓣，三尖瓣，房、室间隔十字交叉；采用目标检测算法选择并得到肺静脉平面图像；选择同时含有四腔心平面图像和肺静脉平面图像的图像，将切面较为标准的单个或多个样本作为参考模板，根据关键点对齐原始图像与模板图像，最小化样本间空间位置的回归损失。将对齐后的切面作为初始状态进行标准面自动定位搜索，此外，本研究使用基于循环神经网络的自适应搜索终止策略来寻找搜索过程中的最优迭代步数以提升整体框架的性能与效率。 (2)CDH关键帧图像多脏器解剖结构点自动分割。进一步建立面向CDH影像多器官分割的语义分割模型，即使用一定数量人工标注的有标签数据训练深度神经网络，指导模型学习CDH超声图像对于关键脏器。将收集到的胎儿四腔心标准面超声图像以6：2：2划分为训练集、验证集和测试集，由两名高年资超声医生手动勾画出关键区域：胸腔、胸腔脏器及腹部脏器。利用训练集数据训练神经网络模型分别建立胸腔分割模型、胸腔脏器分割模型、腹腔脏器分割模型三种分割模型。胸腔分割模型和腹部脏器分割模型包括以下一种或几种：UNet、MSRF-Net、 UNet++、Deeplab；分割效能参考IOU、Dice等指标，以最小化预测区域与真实标注的脏器区域间的回归误差。基于网络输出的分割结果，利用胸腔脏器分割模型生成的肺部分割图像在所述标准面中健侧肺面积占超声影像像素点的比例；提取比例尺对应的像素点，计算肺面积，并对模型准确性评估。 (3) 构建CDH产前智能超声诊断评估模型。将上述结果纳入多分类模块进行诊断，采用训练集及验证集进行训练及优化。基于所述胸腔目标区域和腹部脏器目标区域是否存在交集判断是否有疝入物。诊断金标准：3名高年资超声医师判读结果一致，则诊断CDH；判读结果存在争议则需根据手术、生后影像学检查诊断CDH。计算模型分类正确率、ROC 曲线下面积(AUC)(或一致性相似系数 C-index)以及灵敏度和特异性作为模型性能的考察标准。将CDH影像输入到疝入物判断模型中，基于所述肺面积、胎儿水肿、是否肝疝入或有2种及以上器官疝入结果评估CDH严重程度。以生后超声检查、存活情况、肺功能等产后资料作为外部测试集，比较CDH产前智能超声诊断模型和外部测试集的准确性和一致性，进一步对模型验证及优化。(4)临床前瞻性验证及应用。采用前瞻性研究纳入50例产前诊断CDH患者，从产前诊断随访至生后90天。

3.1市场情况 (1)市场规模:首儿所马立霜教授作为中国优生优育协会胎儿医学专委会主任委员、协和之友产前诊断专科联盟管理委员会副主任，拥有与全国300余家妇幼保健机构合作的前期基础，项目预计举办新技术成果推广应用培训会，推广应用至全国50省市350家医院，培训产儿科医生2万名。 (2)所在医院或地区及全国/全球的患者人数：市场定位每年中国出生人口约1000万，孕妇产前检查大部分会在县域及县域以上妇幼保健院或省市级三级医疗单位产科中心。 (3)可类比的术式或产品价格:目前市场上鲜有同类产品。 (4)预估市场占有率: 产品上市第一年，预计1000家县域妇幼保健院筛查人次50万人次。 产品上市第二年，预计2000家县域妇幼保健院+300家省市级三级医院产科中心共筛查人次150万人次。 产品上市第三年，预计3000家县域妇幼保健院+500家省市级三级医院产科中心共筛查人次300万人次。 预期上市后5年以后达到每年筛查500万以上人次。 (5)当前市场格局：目前国内外市场没有同类成熟的AI诊断系统。 (6)竞品或技术稀缺性： 首都儿科研究所新生儿外科是全国出生缺陷救助示范基地，申请人马立霜主任领衔的《新生儿重症先天性膈疝诊疗新技术的建立及推广应用》在2022年国家卫生健康委出生缺陷综合防治典型案例评选中位列第一名，在CDH等危重出生缺陷结构畸形产前诊断与评估、微创手术救治技术能力方面独具优势，并前期在开发人工智能辅助产前超声诊断出生缺陷产品方面进行了初步探索。研发团队整合了产、儿、超声、AI诊断方面的优质资源，通过强强联合跨学科合作与资源整合，大大提高项目的先进性和实用性，技术及产品稀缺性极强。本项目拟将临床实践、数据采集与分析、人工智能诊断等技术相融合，形成完整的CDH一体化诊疗流程，提高救治效果，有望引领新生儿出生缺陷结构畸形防治领域的技术及产业发展。 此外，本项目结合产后海量临床数据库对产品评估反馈，充分利用临床数据资源优势，为智能辅助诊断系统的研发提供科学依据和实践指导校正，有利于提高诊断的准确性和可靠性。目前市场上鲜有同类产品。本项目开发的相关产品为其他类型出生缺陷结构畸形的精准评估提供了可能。

3.2商业模式 本项目寻求各种社会资源积极参与支持，寻求有兴趣并有专业能力的公司作为项目转化载体。目前已经与汕头超声、迈瑞初步达成转化意向。公司统筹各种内外部资源协同开发本项目产品化，包括软件及硬件的开发及药监部门审评获批工作。预计概念验证2年时间。最终产品形式为人工智能超声影像辅助诊断软件以硬件为载体接入超声设备。此端口设备内的软件使用以授权次数使用形式收取使用费用。产品以硬件形式定或积极纳入国家医保收费目录。项目预计合作授权，开发适用于不同厂家、不同端口的临床科研装置。

1)专利：本项目前期已设计申请并获授权《一种基于机器学习的超声图像数据处理设备、系统及计算机可读存储介质》发明专利（2023100147895），实现知识产权保护。 (2)研制出工程化样机：已开发基于机器学习的CDH超声图像数据处理App，并对软件进行内部测试。 测试结果：网络能够较好的分割出胸腔与不同脏器，说明该模型可较好识别CDH相关器官，如胸腔、肺、心脏及疝入器官。后续通过扩大数据库以及改进方法学进一步提升效能。通过训练病灶分割模型切割出相应病灶，将其送入多分类模型对其进行诊断目前ROC曲线下面积达0.79说明该模型诊断效能良好。后续数据审查、增加数据以及方法学改进，进一步提升准确性至0.8以上。 (3)获得型式检验报告：根据工程化样机测试结果，进一步优化产品，获批型式检验报告，预计在第二年下半年完成。 (4)合作转化：已经与汕头超声、迈瑞初步达成转化意向。最终产品形式为人工智能超声影像辅助诊断软件以硬件为载体接入超声设备。此端口设备内的软件使用以授权次数使用形式收取使用费用。产品以硬件形式定或积极纳入国家医保收费目录。项目预计合作授权，开发适用于不同厂家、不同端口的临床科研装置。,本项目前期已申请发明专利并获授权（2023100147895）。研究期间基于以上发明专利说明书及所获授权证书，开发相关CDH超声图像数据处理系统及产品。目前处于概念验证，样机研发阶段，最终完成产品全链条研发。本项目荣获中国医学装备协会首届医学装备创新大赛三等奖（初创组）。

先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)是一种严重的出生缺陷，是国际上出生缺陷疾病研究的热点，其发病原因是胎儿膈肌发育不完整，腹腔脏器进入胸腔[4]导致肺发育不良、肺动脉高压和高死亡率。我国出生缺陷产前诊断在产科、生后治疗在儿科，诊断治疗脱节。产儿科缺乏共同认知，61.5%膈疝诊断后引产，66.9%出生时窒息死亡。治疗以传统开胸/开腹手术为主，1年生存率 47.9%。。近年来随着产前诊断技术、遗传筛查技术的推广以及先进的CDH管理方法和手术方式的更新，极大提升了CDH患儿的救治成功率。我中心CDH术后生存率从50%提升至89.5%，经过呼吸功能锻炼及长期随访，发现CDH患儿的近远期预后可以达到与健康同龄儿相仿[8-9] 。CDH的主要病理生理改变为肺发育不良，出生后的低氧血症、高碳酸血症，可加剧新生儿持续性肺动脉高压(Persistent Pulmonary Hypertension of the newborn, PPHN)。循环血液经未闭合的动脉导管和卵圆孔形成右向左分流，使新生儿呈持续胎儿循环状态，最终引起严重低氧血症、呼吸循环衰竭，导致患者死亡[10]。因此，如能对CDH患儿胎肺发育情况等进行早期精确的诊断评估，精准预测CDH严重程度及可能的并发症，及时干预与治疗，将为这类患儿带来生的希望。 在我国，超声检查是基本产前筛查、诊断的技术手段，简便经济，是每年上千万新出生婴儿的基本生命保障技术。2021年一项覆盖北京市各区县妇幼保健院的研究显示，10133 例有出生结局的病历资料中，共发现先天性结构畸形 214 例，其中产前超声诊断畸形 123例，检出率仅占57%。我国每年约30-50万结构畸形，如将产前诊断准确率从目前的60%提升至90%，将有10-20万个家庭因此获益，对增加出生率和提高生育信心作用巨大。 因此，如何把握关键节点，研发胎儿期对CDH进行准确诊断的智能化辅助系统，提高产前超声检查准确性、一致性，降低对操作者本身的技术难度要求，制定精准临床治疗方案，实现CDH产前产后诊断治疗一体化达到世界先进水平，具有非常重大的意义。,目前由于先天畸形的产前诊断在产科，生后治疗在儿科，使得许多疾病产前诊断的符合率，和疾病治疗的新技术进展不能及时反馈到产科，产前诊断的准确性和科学性缺乏循证医学的验证和完善；同时，在临床诊疗中，B超产前诊断技术的准确性高度依赖于医师操作水平与临床经验。我国3032家妇幼保健机构中，县级妇幼保健院占到62%，妇幼保健专业人员37.3万人，超声检测技术水平参差不齐，差异大，各地区发展极不平衡，CDH精准诊断、评估与治疗技术普及不够广泛，尤其膈疝等急危重症的治疗需要在儿科综合实力较强的医疗中心，这些中心绝大多数是儿童专科医疗机构鲜有产科，而我国儿童医院仅151家，使得CDH诊断和治疗之间割裂，导致漏诊、误诊以及生后患儿得不到及时救治而窒息死亡或延误治疗。 (1)国际领先或填补世界空白：我国各医院检查设备、接入端口差异大，目前国内外鲜见同类开发成熟的AI诊断临床科研装置。且既往CDH的产前超声诊断需要临床专家手动分割图像，极其耗时耗力，且存在观察者间差异大，对疾病精准治疗与评估知识推广普及不够的问题，缺乏精准便捷、效能良好、对临床有较好指导意义的CDH评估模型，对临床大量出生缺陷患儿的精准诊断以及胎儿去留带来许多困惑。本研究探索CDH产前三维超声标准面及解剖结构点自动定位，以及肺头比、疝入器官类型等参数测量的标准化；建立循证医学更强的诊断治疗一体化评估模型，并将针对AI辅助超声诊断技术的具体应用场景，对不同机构、不同设备的数据形成适配性较强的标准范式，填补出生缺陷结构畸形患儿的智能诊断装置的空白，覆盖每年几十万出生缺陷患儿的产前筛查。 (2)技术创新解决百姓急难愁盼：本研究运用人工智能深度学习的方法提升CDH超声评估的准确性和一致性，通过产前三维超声标准面及解剖结构点自动定位，以及肺头比等参数测量的标准化，在更高的分辨率下对CDH超声影像做出精准解析，为产前诊断技术水平较低的基层妇幼保健机构提供高效、便捷的远程智能决策支持，实现超声诊断领域的技术创新，研究手段具有一定创新性。最终通过超声诊断领域的技术产品创新，为我国新生儿出生率和生命质量的提高提供根本性保障。