Omentin-1通过整合素受体调控线粒体功能保护心肌缺血-再灌注损伤及机制探讨

20251219

卫生和社会工作

本项目主要针对“脂肪-心脏”内分泌轴心这一通路，为后续进一步在内分泌影响受损心肌功能途径深入探索提供思路。在Omentin-1影响心肌损伤功能作用通路上的多个关键节点——如激活态的整合素αv、线粒体定位的p-STAT3 (Ser727)、以及上游的FAK等，均是可资利用的药物开发靶点。除此之外研究成果有望催生基于血浆Omentin-1水平、或心肌组织内相关信号通路活化状态的生物标志物。这些标志物可用于早期识别心肌梗死高危人群，或预测患者再灌注治疗后的心功能恢复情况，从而为实现个体化的风险评估与治疗决策提供科学依据，推动心血管疾病诊疗进入精准时代。

1、 寻求与制药企业、生物技术公司建立深度合作，共同进行药物早期发现与优化。小分子激动剂/多肽模拟物开发： 基于Omentin-1与整合素αv的结合界面结构，合作进行高通量筛选或计算机辅助药物设计，寻找能够模拟Omentin-1功能、激活整合素αv/FAK信号轴的小分子化合物或环状多肽。靶向线粒体STAT3的激动剂开发： 针对关键的线粒体功能调控节点p-STAT3 (Ser727)，合作寻找能够促进其磷酸化或线粒体转位的小分子药物。 2、 寻求与诊断试剂公司、临床检验机构合作，将基础研究发现推向临床应用。血浆Omentin-1检测试剂盒： 联合开发用于检测人血浆中Omentin-1水平的ELISA或化学发光试剂盒，用于评估个体心血管疾病风险或心肌梗死预后。信号通路活化标志物检测： 探索在心肌活检组织或外周血单核细胞中，检测整合素αv活化、p-FAK、p-STAT3(Ser727)等信号分子作为患者分型或药效学生物标志物的可行性。

仅限国内转让

1、经济效益：目前临床上尚无特异性的、以改善线粒体能量代谢为核心机制的心脏保护药物。成功开发Omentin-1相关药物，将填补市场空白，开创一个全新的药物类别。带动产业链发展： 从上游的原料生产、诊断试剂开发，到下游的药品生产与临床应用，将形成一条完整的产业链，创造显著的经济价值。 2、社会效益：改善国民健康，降低疾病负担： 心肌梗死是我国主要的致死和致残原因。有效的心脏保护药物能显著降低梗死面积，保护心功能，从而减少心力衰竭等严重后遗症的发生。这将直接改善患者的生活质量，延长其健康寿命，并减轻其家庭因长期照护和反复住院而产生的经济与精神负担。节约公共医疗资源： 心力衰竭是消耗医疗资源的“无底洞”。通过减少心梗后心衰的发生率，本项目成果能从源头上为国家医保系统节约巨额的长期治疗费用，具有极高的成本效益比。推动精准医疗实践： 伴随诊断生物标志物的开发，能使医生识别出最可能从Omentin-1相关疗法中获益的患者群体，实现“因人施治”，避免医疗资源的浪费，提升我国心血管疾病的整体诊疗水平。

北京市自然科学基金项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

1. 科学价值：构建“脂肪-心脏”内分泌轴心的新理论框架 本研究系统性地构建了“脂肪-心脏”内分泌轴心理论，从信号起始、中转传递到细胞器功能终端的完整模型。脂肪组织不再仅仅被视为能量储存器官，更是重要的内分泌器官。本研究以Omentin-1为分子纽带，首次在分子、细胞及整体动物水平上，确证了其通过心肌细胞特异性受体整合素αv介导的直接保护作用。阐明了内分泌调控与心肌细胞呼吸代谢功能交叉网络，揭示了Omentin-1信号对受损心肌线粒体功能的“双轨制”调控。一方面，它通过FAK/STAT3通路，促使STAT3磷酸化并转位至线粒体，直接、快速地优化电子传递链功能，降低ROS生成，稳定线粒体膜电位；另一方面，它通过FAK/PI3K/Akt/mTORC1轴，上调关键转录共激活因子PGC-1α及其下游NRF-1的表达，从核基因组层面启动线粒体生物合成与功能重塑的长期程序。这种“快反应”与“慢适应”的协同，确保了心肌细胞在遭受I/R这类急性打击时，能迅速获得能量支持并维持长期存活能力，深刻地揭示了细胞应对应激的精细策略。为心肌I/R损伤的病理生理机制提供了全新视角： 传统上，I/R损伤机制多聚焦于钙超载、炎症反应和氧化应激等。本研究将线粒体能量代谢衰竭置于损伤的核心始动环节，并成功鉴定出Omentin-1-整合素αv信号轴是逆转此过程的关键内源性保护途径。这不仅深化了对I/R损伤本质的认识，更将研究焦点引向了维持能量代谢稳态这一根本性问题，为后续基础与临床研究开辟了新视野。
2. 技术价值：集成与创新并举的研究范式 本研究建立了多层次、多维度的综合技术平台。在整体层面，利用全身性敲除与心肌细胞条件性敲除小鼠的杂交体系，结合心脏核磁共振功能评估与伊文思蓝/TTC梗死面积精确定量，确保了表型观察的准确性。在细胞层面，新生心肌细胞缺氧-复氧模型模拟I/R过程，辅以Seahorse能量代谢动态分析、高分辨率呼吸测量、线粒体膜电位与ROS荧光探针检测，实现了对线粒体功能的实时、多参数评估。在分子层面，免疫共沉淀、荧光共振能量转移等技术为受体结合提供了直接证据。在探讨下游机制时，项目采用了“遗传学干预”与“药理学抑制”相结合的双重验证策略。例如，同时使用SiRNA敲减mTORC1的关键组分raptor和应用抑制剂Everolimus，从不同角度阻断通路，再观察Omentin-1效应的变化，极大地增强了结论的因果说服力。同时，通过分离线粒体与胞浆组分，并检测线粒体内p-STAT3等蛋白，将信号通路的终点精准定位至线粒体，这一技术路径为解析其他涉及线粒体的复杂信号网络提供了重要借鉴。
3. 经济与社会价值：面向未来的临床转化前景 本项目主要针对“脂肪-心脏”内分泌轴心这一通路，为后续进一步在内分泌影响受损心肌功能途径深入探索提供思路。更重要的是，其作用通路上的多个关键节点——如激活态的整合素αv、线粒体定位的p-STAT3 (Ser727)、以及上游的FAK等，均是可资利用的药物开发靶点。除此之外研究成果有望催生基于血浆Omentin-1水平、或心肌组织内相关信号通路活化状态的生物标志物。这些标志物可用于早期识别心肌梗死高危人群，或预测患者再灌注治疗后的心功能恢复情况，从而为实现个体化的风险评估与治疗决策提供科学依据，推动心血管疾病诊疗进入精准时代。