间充质细胞介导的炎症性肠病免疫失调机制及免疫治疗研究

20251030

科学研究和技术服务业

代表性成果一：在高水平TOP期刊Journal of Extracellular Vesicles（影响因子14.5）发表EXOLV系统研究成果，该研究在溃疡性结肠炎（UC）的口服治疗领域取得重要突破。团队开发了一种高效纯化牛奶来源细胞外囊泡（EV）的新方法，并首次利用细胞穿透肽TAT成功将抗TNF-α纳米抗体和抗菌肽LL37共同装载入EV中。实验表明，这种工程化EV能有效抵抗胃肠道降解，靶向递送至结肠，在急性和慢性UC小鼠模型中显著缓解了肠道炎症、修复了黏膜屏障、并重塑了紊乱的肠道菌群，甚至改善了UC相关的抑郁焦虑行为。该工作为生物制剂的口服递送提供了一个通用且高效的平台，展现出巨大的临床转化潜力。 代表性成果二：在高水平TOP期刊Molecular Therapy（影响因子12.0）上发表研究成果。团队成功开发出一种基于血清外泌体的新型个性化疫苗平台。通过将肿瘤新抗原锚定在外泌体上，该疫苗能高效靶向淋巴结并激活树突状细胞，在黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中显著增强CD8?? T细胞免疫反应。当与抗PD-1抗体联用时，实现了66.7%的肿瘤完全消退并诱导出长效免疫记忆，有效防止肿瘤复发。该技术兼具强效、安全及易于临床转化的优势，为推进个性化癌症免疫治疗提供了具有重大临床应用前景的新策略。 代表性成果三：在高水平TOP期刊Advanced Science（影响因子14.1）发表研究成果，在结直肠癌分子机制领域取得重要突破。团队首次揭示m6A阅读蛋白PRRC2A通过一条全新的“ATF1–PRRC2A–CK1c”轴驱动肿瘤进展。研究结合了临床样本分析、多种体内外模型、多组学数据和分子生物学验证，证据链完整，具有较好的系统性和创新性。该工作不仅阐明了PRRC2A作为致癌蛋白的全新功能与机制，也为同时靶向WNT和YAP信号通路、治疗结直肠癌提供了潜在的新靶点和理论依据，具有重要的科学价值与临床转化前景。

为推动科技成果成功实现产业化转化，需在人员、资金、设备等核心要素上进行系统性的战略布局与实质性投入。首先，在人员配置上， 需要组建一支跨多学科领域的精英团队，包括精通生物制剂与药物递送的专家，以优化牛奶外泌体口服平台的载药工艺与规模化生产；以及深谙免疫学与肿瘤学的科学家，主导个体化外泌体疫苗的抗原筛选、疫苗构建及免疫效果评估等。在此基础上，还需配备制剂工程师、实验人员等，确保产品从实验室到临床的顺利过渡。其次，转化过程将面临较大的资本投入，用于初期研发与中试阶段中的临床前研究（包括药效学、药代动力学及安全性评价）以及中试生产线的建设。进入临床试验阶段后，由于其周期长、受试者规模大，需要更高规模资金的持续投入。最后，在设备投入上， 必须配置一系列先进且专业的仪器系统。核心设备包括：用于外泌体制备与纯化的超速离心机、尺寸排阻色谱系统；用于疫苗功能与免疫应答评估的流式细胞仪；用于靶点验证与抗原筛选的高通量测序平台、蛋白纯化系统；用于药物分析与质量控制的高效液相色谱（HPLC）、液质联用（LC-MS）等精密仪器；以及保障产品稳定性的超低温冰箱等冷链设备。综上所述，成果转化依赖于高度专业化的人才团队、持续且雄厚的资金支持以及先进精密的设备平台。

可国（境）内外转让

代表性成果一：该研究开发了口服生物制剂递送平台，牛奶EV可作为口服递送载体，用于蛋白质、多肽、核酸等易降解生物药物的肠道靶向递送。EVLV联合抗炎与抗菌策略，尤其适用于伴有菌群失调和心理症状的慢性UC患者，进而，该方法还可扩展用于克罗恩病、肠易激综合征、甚至肠道感染性疾病的治疗。由于EVLV能改善菌群并缓解抑郁样行为，其在肠道-脑轴相关疾病（如抑郁症、自闭症）中也有潜在应用价值。综上，该研究服务于本项目“利用牛奶外泌体开发新型肠炎免疫治疗口服药物”这一研究目标，有很好的经济价值和社会效益。 代表性成果二：本研究基于患者肿瘤突变谱，快速构建个体化外泌体疫苗，适用于多种实体瘤（如黑色素瘤、结肠癌、肝癌等），尤其适用于免疫细胞浸润少、抗原表达低的肿瘤类型，通过增强抗原递呈和T细胞启动，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。此外，该方法可与PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂联用，提升现有免疫疗法响应率。尤为重要的是，该方法使用自体或亲属血清外泌体，避免免疫排斥，安全性较好，为个性化肿瘤免疫治疗提供新的技术路径和产品形态，促进相关产业链（如外泌体提取、抗原筛选、疫苗定制）的发展。本研究服务于本项目“开发新型肠道疾病免疫治疗药物”这一研究目标。 代表性成果三：本研究揭示新的致癌机制，为m6A修饰在结直肠癌中的作用提供了新视角，明确了PRRC2A作为致癌阅读蛋白的功能；PRRC2A和CK1e可作为肿瘤治疗的潜在靶点，尤其适用于WNT和YAP信号异常激活的亚型。由于PRRC2A同时调控两条关键通路，针对其或其下游的干预策略可能更有效克服肿瘤异质性和耐药性。此外，本研究还拓展了m6A阅读蛋白在肿瘤中的作用图谱，为其他癌症类型的研究提供借鉴。综上，本研究为本项目筛选肠道疾病相关靶点提供了很好的研究基础，具有较好的科学价值和临床潜力。

京津冀基础研究合作专项项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

本项目在炎症性肠病（IBD）及其相关癌变的免疫调控机制和治疗技术研发方面取得系列突破性进展，在TOP期刊发表5篇论文，申请1项发明专利，培养博士研究生3名、硕士研究生6名，提交3份科技报告，超额完成任务书规定的考核指标。项目团队充分发挥各自优势，天津医科大学基于前期在外泌体递送领域的研究积累，成功构建了具有抗消化特性的牛奶外泌体口服递送系统（mEXOL&V），实验证实其能显著提高蛋白类药物的生物利用度达10倍以上，在Journal of Extracellular Vesicles, Molecular Therapy等TOP期刊发表高水平论文。中国农业大学运用单细胞多组学技术，系统鉴定了Lepr+间充质细胞亚群在IBD免疫微环境中的关键调控作用，揭示了PRRC2A-CK1ε轴在IBD相关癌变中的关键作用，在Advanced Science, Nutrients等TOP期刊发表高水平论文。河北医科大学第二医院作为临床支撑单位，提供了200例高质量IBD临床样本，为机制研究和治疗评估提供了重要保障。目前项目已按计划完成间充质细胞亚群鉴定、免疫调控机制解析和递送系统优化等关键任务，开发的双药联用策略（TNF-α纳米抗体联合抗菌肽LL37）在动物模型中显示出显著的协同治疗效果，相关成果为IBD的临床治疗提供了新的靶点和递送策略，具有重要的科学价值和转化前景。