RNA甲基转移酶METTL3在SHH亚型髓母细胞瘤中的促癌作用研究
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核心问题
SHH亚型髓母细胞瘤(SHH-MB)作为儿童常见的恶性肿瘤，其发生机制尚不完全明确，且缺乏有效的治疗靶点。本研究针对SHH-MB治疗中存在的这一核心痛点问题，深入探究了m6A甲基化及其关键酶METTL3在肿瘤发展中的作用。
解决方案
本研究通过m6A-seq技术，在SHH-MB肿瘤细胞中鉴定出高甲基化转录本，并发现METTL3通过激活Sonic hedgehog信号传导通路，促进PTCH1和GLI2 RNAs的甲基化，进而调节它们的RNA稳定性和翻译，从而促进肿瘤发展。进一步地，通过抑制METTL3的表达或其催化活性，可有效限制肿瘤的发展，为SHH-MB的治疗提供了新的策略。
竞争优势
本研究首次揭示了METTL3和m6A甲基化在SHH-MB中的关键作用，为理解该肿瘤的发病机制提供了新视角。同时，METTL3作为潜在的治疗靶点，其抑制剂STM2457的应用展示了良好的抗肿瘤效果，为SHH-MB的治疗提供了新的希望。该技术成果在创新性、实用性和潜在的临床应用价值方面均表现出显著优势。
成果公开日期
20250114
所属产业领域
科学研究和技术服务业
转化意向范围
可国（境）内外转让
项目名称
北京市自然科学基金海淀前沿项目
项目课题来源
北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会
摘要
SHH亚型髓母细胞瘤(SHH-MB)是最常见的起源于小脑的儿童恶性肿瘤之一。前期我们发现了RNA m6A甲基化参与小脑发育的调节过程，因此本研究中，我们进一步探究m6A甲基化的失调是否会导致SHH-MB的发生。研究结果表明m6A甲基转移酶METTL3的高表达与SHH-MB患者的低生存率存在相关性。通过m6A-seq，我们在SHH-MB的肿瘤细胞中鉴定出大量高甲基化转录本。进一步，发现METTL3通过激活Sonic hedgehog信号传导通路以促进肿瘤发展，其作用机制是通过促进PTCH1和GLI2 RNAs的甲基化，进一步调节它们的RNA稳定性和翻译。另外我们发现通过靶向METTL3，包括抑制METTL3的表达或用其催化抑制剂STM2457进行处理，都可以限制肿瘤的发展。综上，本研究展示了METTL3和m6A甲基化在SHH-MB中的关键作用，提示METTL3具有成为SHH-MB治疗靶点的潜力。
