GCN2通过抑制Nrf2通路促进非酒精性脂肪肝的发展

20250214

科学研究和技术服务业

所建立的动物模型较为成熟，重复性好，可以应用于相关药物的开发

可国（境）内外转让

能够用于开展非肥胖型脂肪肝的药物开发，有较好的社会效益，经济效益不突出。

北京市自然科学基金面上项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种由遗传、环境等多因素共同作用引发的疾病。现有研究强调，NAFLD 是一种温和的慢性疾病，在无及时干预治疗的情况下，会发展成为包括单纯性肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎，再到肝纤维化和肝硬化，乃至于终末期肝病在内的一系列肝病。由于 NAFLD 和肥胖之间的较强相关性，一直以来针对 NAFLD 的研究主要在肥胖患者中进行。但统计表明，相当一部分的 NAFLD 患者体重处于正常范围内，这种 NAFLD 被称为非肥胖型 NAFLD（BMI <25kg/m2）或瘦型 NAFLD(BMI<23kg/m2)。研究表明，非肥胖型脂肪肝在全世界范围内都有广泛分布。在中国大陆 NAFLD 患者中，非肥胖型患者占比 44.3%。在全世界 NAFLD患者中，非肥胖型患者占比约 40%，瘦型患者占比约 20%。不同于肥胖型 NAFLD 患者，非肥胖型 NAFLD 患者有相当一部分是由于节食、厌食症造成的营养不良，进而引发肝脏损伤，造成肝脏脂质积累。 动物模型在阐明 NAFLD的病理机制方面有着至关重要的作用。常见的NAFLD 动物模型有基因编辑模型、饮食诱导模型等。这些模型存在造模成本高，周期长等缺点，主要模拟的肥胖引起的NAFLD的表型，不能用于研究非肥胖型脂肪肝的药物开发。 GCN2是一种激酶，能够在细胞内氨基酸缺乏时被激活，通过磷酸化下游蛋白真核细胞起始因子2(eIF2α),从而在降低整体蛋白合成的同时上调氨基酸合成相关的基因水平，维持细胞内氨基酸稳态。GCN2也可以被其他应激反应所激活。锌是人体中含量第二丰富的微量元素，其稳态失衡与NAFLD的发生发展密切相关。在北京市自然科学基金面上项目的资助下，我们建立了一种新颖的非肥胖型脂肪肝动物模型的构建方法，主要使用它使用GCN2基因敲除小鼠或靶向肝脏敲低GCN2的腺相关病毒载体及缺锌饲料。本发明建立的动物模型，可以在1个月内造成肝脏大量的脂质沉积，但不会出现体重增加现象，能够很好的模拟营养不良引起的非肥胖型脂肪肝，可以用于相关药物的开发。