RNA表观遗传新机制调控DNA双链断裂修复分子机理研究
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查看详情杨运桂，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）所长、研究员、博士生导师，主要研究方向为RNA表观遗传学特征、调控和功能，特别是RNA甲基化调控及其与遗传性状表型和疾病关联机制。
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核心问题
该科研成果解决了DNA双链断裂（DSB）修复机制中的关键痛点问题，特别是揭示了小RNA（特别是diRNA）在同源重组修复途径中的特异性调控作用，以及RNA-m6A甲基化位点选择性机制的具体机制。这些发现为理解DNA损伤修复过程及其在疾病（如恶性肿瘤）中的作用提供了新视角。
解决方案
技术解决方案基于生化和细胞生物学、干细胞、基因组学和生物信息学等多层次技术手段。研究发现，Ago2蛋白通过与Rad51形成复合物，在diRNA的指导下促进Rad51在DSB位点的招募或滞留，从而调控同源重组修复活性。此外，研究还揭示了非编码microRNA通过物理空间相关性介导mRNA上m6A修饰位点的选择性机制，涉及Dicer和METTL3等关键分子的调控作用。这些发现为理解RNA在DNA修复过程中的功能提供了新证据。
竞争优势
该科研成果具有显著的效益和竞争优势。首先，它揭示了小RNA在DNA双链断裂修复过程中的保守性和重要功能，为开发针对DNA损伤修复相关疾病（如恶性肿瘤）的新型治疗策略提供了理论基础。其次，研究揭示了RNA-m6A甲基化位点选择性机制的具体机制，为理解细胞重编程和疾病发生发展提供了新的视角。此外，该成果在技术创新方面也具有显著优势，通过多层次技术手段的整合应用，为相关领域的研究提供了新思路和方法。
成果公开日期
20171231
所属产业领域
科学研究和技术服务业
成果类型
基础理论
成果体现形式
论文
转化意向范围
不转让
项目名称
RNA表观遗传新机制调控DNA双链断裂修复分子机理研究
项目课题来源
国家科技计划
研究形式
独立研究
摘要
首先利用生化和细胞生物学等手段，发现diRNA只调控DSB的同源重组修复途径，而不影响非同源末端连接修复途径。这种特异性修复活性依赖于diRNA的效应蛋白Ago2。Ago2可与同源重组修复重要因子Rad51形成复合物，并且Rad51在DSB位点的招募和同源重组修复活性取决于Ago2的催化活性及其结合小RNA的能力。这些研究结果表明，Ago2可能在diRNA的指导下，促进Rad51在DNA双链断裂位点的招募或滞留，从而调控同源重组活性，高效修复DNA损伤。研究进一步揭示了小RNA在DNA双链断裂修复过程中的保守性和重要功能，为后续从小RNA和DNA修复角度开展对人类疾病如恶性肿瘤发生发展研究提供了新思路。 本研究同时揭示了RNA-m6A甲基化位点选择性机制的具体机制。利用生化、干细胞、基因组学、生物信息学等多层次技术手段，合作团队发现m6A修饰和非编码microRNA-在共同作用底物mRNA上的位点具有物理空间相关性：部分反向匹配潜在m6A修饰RRACH序列的非编码microRNA能够介导其结合的mRNA-RRACH位点m6A甲基化；另一部分不反向匹配潜在m6A修饰RRACH序列的非编码microRNA能够介导结合的mRNA位点附近的RRACH序列被甲基化。在人和小鼠细胞中，过表达microRNA或其加工酶Dicer，可以显著增加mRNA-m6A修饰水平，而敲低两者之一则导致m6A修饰水平下降。Dicer可以调控m6A甲基转移酶催化亚基METTL3在细胞核内核小斑的定位。Dicer和microRNA均可以调控METTL3结合mRNA的亲和力。过表达野生型microRNA可导致结合的mRNA甲基化位点m6A修饰水平升高，而突变体microRNA结合的新的mRNA位点原来为非甲基化位点则可以检测到高m6A修饰水平。Dicer和microRNA的表达水平变化并不会影响m6A修饰的甲基转移酶METTL3和去甲基化酶ALKBH5和FTO的蛋白表达水平，说明了非编码microRNA能够调控RNA-m6A甲基转移酶选择底物mRNA的甲基化位点。通过该工作揭示了非编码microRNA调控RNA-m6A甲基转移酶选择底物mRNA的甲基化位点机制和RNA-m6A修饰调控细胞重编程重要功能。
