首创性肿瘤放疗组织隔离防护新模式研发及转化

20241222

一款好的放疗隔离产品应该具备以下性能： 1、微创植入；2、定位准确且操作简便；3、隔离距离均匀且稳定；4、隔离距离可调节，一般15mm-20mm，特殊情况下甚至更大；5、组织压迫轻（非持续性压迫）；6、治疗结束后可微创移除，体内无残留。 显然现有的任何一种技术方案均无法完美实现上述性能。

本团队首次将血管介入领域的球囊植入及定位技术引入到放疗隔离领域，研发了一款可反复充放、可回收的放疗隔离球囊，完美实现了上述的全部性能： 1）微创植入，可局麻下完成。 2）定位准确，球囊导管中心腔内配有定位支撑杆，植入过程中可调整球囊位置及方向，球囊充盈过程中可通过其固定球囊，防止球囊受挤压发生移位或旋转，真正实现球囊精确定位。 3）形状可预塑，隔离厚度均匀并可调节。 4）球囊导管尾端连接埋于皮下组织中的充液装置，植入体内后可以通过透皮穿刺的方式实现球囊在体、反复充放。仅在真正放疗时按需充盈球囊，放疗后排空，既能实现大距离（15-20mm）的隔离，又解决了隔离距离大与直肠压迫重之间的矛盾。 5）整个装置完全埋于体内，体表无遗留，患者日常生活不受影响，感染风险低。 6）放疗结束后，装置可通过微创手术取出，体内无残留。

除上述性能外，本团队研发的新型隔离球囊还具备两个重要优势： 1）该球囊无需体内降解，因此材质可选择性多。可借鉴血管介入球囊目前已经成熟的表面涂层及载药技术，在球囊表面装载缓释局麻药，化疗药等，使球囊在发挥隔离作用的同时具备其他功效。 2）新型隔离球囊技术的扩展性好，配合腔镜技术可以移植并应用到其他深部脏器肿瘤（如胰腺癌、肾癌等）放疗的组织隔离中，而水凝胶/透明质酸技术很难在深部肿瘤中微创植入及应用。见图3。

市场情况 前列腺癌目前已成为欧美国家男性发病率最高的恶性肿瘤，在我国虽然发病率目前排在男性恶性肿瘤第6位，但其增速排名第1，近5年年均发病率增幅达到10%。2022年发病人数已经超过13万/年。相信在不久的将来，前列腺癌将会成为我国男性发病率最高的恶性肿瘤。

近年来随着放疗隔离装置的应用及推广，欧美国家前列腺癌患者通过放疗根治的比例明显增加，已经接近甚至超过手术。与手术相比，放疗具有创伤小，治疗后尿控功能好，能够保留性功能等众多优势。而在我国，由于没有相关产品，前列腺癌患者目前仍以手术为主，放疗比例仅占10%左右，已远远落后于欧美国家。更为严峻的是，由于没有放疗隔离装置，很多有手术禁忌或手术高危的患者，直接丧失了根治机会，令人十分痛惜。由此可见，放疗隔离产品的需求已经十分迫切，一款性能优异的放疗隔离产品更是迫在眉睫。

前列腺癌每年新发病例约13万+，如果放疗比例能够达到50%，每个隔离球囊参考欧美同类产品定价约1.5万人民币，隔离产品的市场规模将达到10亿人民币/年，并且此数据将会以年均10%的速度增长。而这仅仅是前列腺癌直肠隔离球囊这一款产品的市场规模。由于新型隔离球囊技术可移植应用于其他深部肿瘤，项目组将同步开启胰腺、肾等肿瘤放疗组织隔离装置的研发，随着技术的不断优化创新，将会不断有新的产品推出。预计不远的未来，肿瘤放疗组织隔离装置的市场规模将到达百亿级别甚至更高。

商业模式 本项目将采用商业推广+学术推广并行的商业推广模式。 北京大学第一医院放射治疗科负责学术推广，主要通过以下形式： 1）建设前列腺癌放疗“医联体”。由北京大学第一医院牵头建设全国性的医联体，通过大医院带动小医院，预计可带动100-200家各省份的医联体医院，通过学术交流，技术援助等方式推广放疗隔离技术及装置。 2）申报国家级放疗培训基地。重点在京津冀肿瘤专科医院开展培训计划推广，计划培训计划为1期20个人、1年4期，预计3年覆盖100-150家医院，240位医生，培训及推广放疗隔离技术及装置。 3）牵头多中心临床试验，推进新品研发，推动指南更新。通过开展多中心临床试验，建立学术链接，进一步推动专家共识及临床指南更新。 4）建立前列腺癌教育、筛查及义诊平台。通过线上、线下多种形式相结合，深挖病患群体，提高前列腺癌筛查、检出及就诊率，宣传前列腺癌放疗及隔离装置应用。 北京普朗盾医疗科技有限公司负责商业推广，主要通过线上+线下模式进行商业推广。产品上市初期公司将通过减免费，定向补助等多种方式进行推广，使产品迅速进入并占据市场。

在前期研发中，我们已经完成了新型隔离球囊原型产品的研制工作，已授权发明专利和实用新型专利各1项，验证了新型隔离球囊技术方案及制造工艺的可行性。并且已经通过大动物（中华小型猪及比格犬）在体试验初步验证了隔离球囊技术方案的可行性及有效性，并针对发现的问题进行了相应的改良（详见第六部分，第2项“工作基础”部分内容）。

现阶段，我们将通过标准大动物实验验证我们技术方案的可行性、有效性及安全性，为后续的临床试验及产品注册上市提供证据支持。分为两个阶段：

第一阶段为产品研发、测试及定型阶段，预计需要8个月时间。 研究目的 1）通过大动物实验验证隔离球囊穿刺植入体内操作的可行性及安全性。 2）测试隔离球囊材料的生物相容性及安全性。 3）测试球囊植入后能否实现并维持其设计的性能及功效：球囊位置、隔离距离是否达到设计要求；隔离球囊定位装置、充液装置的有效性及耐用性。 4）对球囊形状及相关参数进行改进及优化，必要时重新设计并验证，确保其能够适应人体解剖结构并满足临床治疗的需求。 5）优化手术植入操作步骤及流程，并为后续研究制定标准化操作流程SOP。 实验动物：中华小型猪12只。 实验方案 1）隔离球囊穿刺植入流程 盆底皮肤消毒及局麻，纵行切开约1cm的皮肤，游离皮下组织并制造一个小囊袋。经直肠超声引导下穿刺进入前列腺与直肠之间的间隙，送入支撑导丝并沿支撑导丝置入导引鞘。通过超声或CT确认导引鞘位置，使其与前列腺中心线同轴。在支撑定位杆的引导下将隔离球囊导管送入导引鞘内，至球囊头端与导引鞘头端平齐后将导引鞘撤除。在定位支撑杆固定下使用穿刺针穿刺充液结构向球囊导管内注入生理盐水与造影剂的混合液使球囊逐渐充盈，至其设计的形状，此过程中通过CT确认球囊位置并进行微调。待球囊形态及位置满意后撤除定位支撑杆。使用缝线将充液装置固定于皮下囊袋，缝合皮肤切口。 2）隔离球囊植入后在体充放流程 局部皮肤消毒，穿刺针透皮穿刺埋于皮下的充液装置，注入生理盐水与造影剂的混合液体使球囊逐渐充盈至设计形态，30分钟后再将液体抽出。拔出穿刺针，局部皮肤消毒并无菌敷料覆盖。 3）观察及测试指标 ① 操作是否简便，植入过程是否微创，动物有无严重不良反应等。 ② 定位是否准确，隔离是否均匀。 ③ 充液装置是否能够在体反复穿刺充放（至少50次）。 ④ 球囊在体充盈30天，是否存在漏液或破损。

第二阶段为有效性及安全性研究阶段（随机对照研究，临床前试验），预计需要16个月时间。 研究目的 1）通过大动物实验验证隔离球囊的安全性。 2）通过大动物实验验证隔离球囊的有效性。 实验动物：中华小型猪（12只），随机分为实验组（6只）及对照组（6只）。 实验方案 实验组通过上述方案植入隔离球囊，对照组不植入隔离球囊，所有动物接受CT+MR定位，以及前列腺立体定向放射治疗，6mv-X，95%PTV 40Gy/5次，治疗后实验组动物取出隔离球囊，所有实验动物随访至放疗后12个月，安乐死后进行病理检查。 观察指标 1）隔离球囊植入成功率，植入及取出过程中严重并发症。 2）定位CT+MR图像上球囊厚度（隔离距离，均匀性）。 3）剂量学参数：直肠D1cc(Gy)，V36 Gy(%)，V18 Gy(%)，平均剂量 (Gy)。 4）急性期直肠毒副反应（CTCAE正常组织损伤标准）。 5）晚期直肠毒副反应（CTCAE正常组织损伤标准）。 6）球囊压迫相关毒副反应（肠穿孔、肠梗阻等）。 7）直肠病理学改变。,该技术方案为全球首创性且拥有完全自主知识产权。在前期体外测试及大动物预实验中，已验证了新型隔离球囊技术的可行性及有效性。

肿瘤放疗-组织隔离防护,肿瘤放疗是利用放射线（高能X射线、质子线等）杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。约70%的肿瘤患者需要接受放疗，约有40%的肿瘤可以通过放疗根治。肿瘤放疗面临的最大问题在于射线对毗邻正常组织的损伤，尤其是那些射线敏感的组织，如：肠道、腺体、淋巴等。射线在杀伤肿瘤细胞的同时不可避免地造成正常组织的损伤，可能出现各种严重、不可逆的并发症。这也成了放疗最大的瓶颈。 当肿瘤周围存在射线敏感组织时，未达到肿瘤根治照射剂量前，已经出现严重的组织损伤，导致很多肿瘤难以实现根治照射剂量，又或者患者需要承受严重的不良反应以换取根治放疗。其中尤为突出的就是前列腺癌，胰腺癌，肾癌等，这些肿瘤放疗效果好，甚至超过手术效果，有希望通过放疗实现根治。但因为紧邻胃肠道，制了放疗剂量的增加。 为了解决这个难题，多年来工程师们投入了巨大的精力提高放疗设备的精度。现代化的放疗仪器已经十分精密，间隔很小的距离（1-2cm）即可实现射线剂量大幅下降。但在临床实践中，往往肿瘤组织与周围脏器、组织紧邻，甚至紧贴在一起，这看似微小的1-2cm的距离成了放疗技术难以逾越的鸿沟。 为此，“肿瘤放疗-组织隔离防护”概念应运而生。目前，最成熟且已经商业化的是前列腺癌放疗直肠隔离装置，通过介入方式在前列腺与直肠之间植入可吸收水凝胶、玻尿酸或球囊，形成1-2cm的间隔。相关产品已在欧美上市并取得了非常瞩目的效果，且已被国际指南推荐使用。目前，欧美前列腺癌患者接受根治放疗的比率已经接近甚至超过了手术。除前列腺癌产品外，国外胰腺癌，肾癌的相关隔离装置也正在研发中。 反观国内，目前尚无任何放疗隔离产品上市，已落后欧美5-10年的差距，严重制约了前列腺癌放疗，甚至整个放疗学科的发展。我国每年新发前列腺癌患者超过12万例，绝大多数仍通过手术治疗，很多手术禁忌或高危患者直接失去根治机会。直肠隔离装置的需求已经迫在眉睫。 首次将血管介入领域的球囊植入及定位技术引入到放疗隔离领域，与现有的技术方案融合，研发了一款定位精确、可在体内充放的隔离球囊。