基于人工智能技术的先天性脊柱畸形多基因致病模型构建及生物学验证

20231225

卫生和社会工作

我们开发的工具整合可以更快、更准确地锁定疾病的致病基因和突变。通过我们的创新人工智能算法PhenoApt，临床遗传学家能够在骨骼畸形遗传学表型分析中取得巨大的效益。这项技术不仅在学术界获得了广泛认可，而且在临床实践中也发挥着重要作用。 我们的工具已经被广泛应用于临床实践中，为罕见病多学科团队（MDT）提供了有力支持。在本院的罕见病MDT中，我们的工具在诊断和治疗决策中发挥了重要作用。通过快速、准确地确定致病基因和突变，我们的工具帮助医生更好地理解疾病的发病机制，为患者提供个性化的治疗方案。 此外，我们的工具在科学研究方面也取得了显著成果。我们的团队已经发表了40余篇文章，向学术界介绍了我们的技术和研究成果。我们的工具为研究人员提供了一个强大的工具，可以加速基因-表型关联的分析，为进一步的研究和发现提供了基础。 通过整合人工智能技术和临床经验，我们的工具不仅提高了算法的准确性，还提升了临床遗传学家分析二代测序数据的效率。我们的研究成果填补了国内在骨骼畸形遗传学表型分析领域的技术空白，并为我国在先天性疾病研究和临床实践中走在前列提供了有力支持。

我们期待获得100-500万的资金支持，用于项目的各个方面，包括设备购置、场地租赁、人员招聘与培训，以及日常运营和维护。我们需要高性能的CPU、GPU、大容量存储系统和高速互联网络设备，以确保在处理复杂问题时获得卓越的性能，并应对未来计算需求的增长。场地需具备足够空间、强大电力支持、稳定供电系统和先进的环境控制措施，确保设备在最佳状态下运行，同时注重安全性和易管理性。我们需要计算科学家、系统管理员、网络工程师等专业人才，具备在超级计算环境中工作所需的技能和经验，确保超算中心高效运行和系统稳定。

仅限国内转让

我们自主研发的罕见病基于表型的致病基因预测工具PhenoApt相比同类型工具，提高了22.7%至140.0%的准确度，这将帮助医生更准确地预测罕见病的致病基因。其次，我们的突变蛋白结构特征预测工具SIGMA能够预测突变的致病性，并评估其潜在应用价值。这将帮助医生更好地了解突变的影响，并为患者提供更准确的治疗方案。 此外，我们的奇美拉模块基于自主研发，能够快速完成多种变异的可视化、致病等级排序和打分、注释、筛选和报告生成。这将极大地压缩WES解读时间至10-30秒钟，WGS解读时间至2-10分钟。这意味着医生可以更快速地解读患者的基因数据，提高医疗服务效率和诊断水平。

北京市自然科学基金杰出青年项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

先天性骨骼畸形（Congenital Skeletal Deformities, CSD）是一类包括先天性脊柱畸形、四肢畸形及相关骨骼发育异常导致的综合征。根据《中国出生缺陷防治报告（2012）》，CSD在我国是致畸致残性疾病中的首位，发病率约为3.1‰，每年导致约5万个儿童和家庭受到影响。患者常表现为体态异常、外观畸形、呼吸衰竭、活动能力下降等，严重时可影响多器官发育，导致劳动能力丧失、永久瘫痪甚至早期死亡。 本发明的目的是提高骨骼畸形临床遗传咨询数据分析的速度，实现实用工具推广和优质医疗资源下沉。利用人工智能技术，本发明成功开发了基于表型的致病基因预测模型——PhenoApt。PhenoApt通过将人工审阅的基因-疾病-表型联系构建邻接矩阵，并采用全新的人工智能算法Graph-Embedding将矩阵映射至高维空间。通过计算一组表型的几何中心与候选基因的欧几里得距离对潜在致病基因进行排序。 大规模性能测试表明，PhenoApt在骨骼畸形遗传学表型分析中明显优于由美国斯坦福大学开发的Phrank软件、美国费城儿童医院开发的Phenolyzer软件、德国Charité医院开发的Phenomizer软件。此外，PhenoApt在学习集构造中，针对骨骼畸形相关权重表型结构树进行了优化，进一步提升了在骨骼畸形遗传学表型分析的性能。PhenoApt还允许临床医生根据临床经验自主选择患者表型并赋予其权重，将临床经验运用于致病基因判断，提高了临床遗传学家分析二代测序数据的效率。为了提高初级医生赋予权重的准确性，PhenoApt分析了目前导致孟德尔疾病的表型-基因型联系，运用词频-逆文本频率算法赋予表型孟德尔特异性，实现了对临床表型的自动加权功能。这一创新将人工智能与临床医师的经验相结合，提升了算法准确性，显著提高了二代测序数据分析的效率。 本发明的成功研发标志着我国在骨骼畸形遗传学表型分析方面取得的巨大进步。这一创新性的人工智能工具不仅提高了临床遗传学的效率，而且填补了国内在该领域的技术空白，为我国在先天性疾病研究和临床实践中走在前列提供了有力支持。