LncRNA ZNF295-AS1作为ceRNA在恶性脑膜瘤能量代谢中的机制研究

20220128

卫生和社会工作

本研究从FASN靶点切入，从ceRNA调控机制着手，提出了两个恶性脑膜瘤的能量代谢靶点FASN和SLC7A1，研究了它们在恶性脑膜瘤中的分子功能及其调控机制。前期实验已证明 FASN 在恶性脑膜瘤中高表达，并且在恶性脑膜瘤细胞中敲低 FASN 的表达后，明显抑制了肿瘤细胞的增殖，提示 FASN 可作为恶性脑膜瘤的治疗靶点；相关性分析发现miR-195在恶性脑膜瘤中表达明显下调，与FASN的表达存在负相关性，且在FASN的3’UTR 存在miR-195的互补结合区域，我们推测miR-195可能靶向调控FASN的表达，在细胞系中进行了萤光素酶报告实验，结果表明，hsa-miR-195很可能可通过预测到的h-FASN 3’UTR上的位点调控该基因的表达，并且过表达miR-195能明显抑制恶性脑膜瘤细胞的增殖、迁移和侵袭及小鼠体内成瘤能力；相关性分析预测SLC7A1可能作为ceRNA通过sponge机制结合miR-195，间接调控FASN的表达，敲低SLC7A1能明显抑制恶性脑膜瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，基础实验验证结果确实，具有成果转化的理论基础；现今相关机构针对通路上的靶点设计靶向小分子药物的技术成熟，靶向效能明确，可行度高，具有成果转化的工艺基础，拥有进行相关药物研究的工艺基础。

将基础实验理论，转化为药物应用于临床患者，需要基础研究人员、临床医生及药物研发相关技术人员的通力合作。合作方应具有药物合作研发的资质及相关场地、设备等硬件条件，人员配备合理，完全能够开展药物的设计、制造、质控等相关环节，同时，应能做好药品质量服务，对出现的一些问题也能及时解决。本研究中，探索了FASN及SLC7A1作为ceRNA竞争性结合miR-195从而调控表达的机制，敲低FASN、SLC7A1及升高miR-195对于脑膜瘤细胞的增殖效果明显，机制明确，具有良好的药物研发理论基础，而相关公司根据此机制，设计灵敏度和特异性优异、生物利用度好的小分子靶向药物时，应有充足的空间、完善的设备、高水平的团队，能够保障药物生产的质量和精度，避免相关资源的浪费；并且，药物研发及制作应有严格的质控环节，能够及时发现环节中的失误，及时弥补，保障药物的稳定、安全性，能够构建起稳定的生产链；此外，应能和临床医生合作开展临床实验，研究药物的合理剂量、相关不良反应等，同时，能根据药物相关有效性和不良反应发生情况，对药物的分子结构等进行相关调整，提高有效性的同时能降低药物不良反应，能够生产出剂量小、药效高、不良反应小的药物，最大程度地造福患者。

可国（境）内外转让

脑膜瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤之一，年发病率约为7.86/10万。其中组织病理学为非良性（WHO Ⅱ-Ⅲ级）的脑膜瘤约占20%，表现出明显的侵袭行为和恶性倾向，术后易复发，其中恶性（WHOⅢ级）脑膜瘤明显预后不良，患者常经历多次手术，而每次手术将带来包括头痛、神经功能障碍、切口愈合欠佳等多种围术期相关问题，也会带来相当大的经济压力。因此多次手术会带来显著的社会和经济压力，对于恶性脑膜瘤亟需新的治疗办法，延缓肿瘤生长，减少甚至避免多次手术。本研究基于FASN及SLC7A1在脑膜瘤中的功能研究，探索了FASN及SLC7A1作为ceRNA竞争性结合miR-195从而调控表达的机制，为脑膜瘤的靶向治疗提供了新的方向，基础实验验证敲低FASN及SLC7A1对脑膜瘤的抑制作用确实，是潜在的控制恶性脑膜瘤生长的新靶点。基于此机制开发新的药物，控制脑膜瘤生长，是可行且可能有效的。将此转化为临床，可能作为脑膜瘤新的治疗办法，延缓脑膜瘤生长及再复发，减轻患者因多次手术带来的痛苦，缓解家庭的经济压力，也降低了社会的医疗负荷，可以将更多的医疗资源投入到更难以攻克、更艰难的医疗问题上。基于此，该成果转化后，可以为脑膜瘤的治疗提供新方向，达到对脑膜瘤有效控制的同时，全面、有效地降低全社会的医疗压力。

北京市自然科学基金面上项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

本研究从FASN靶点切入，从ceRNA调控机制着手，探讨其在恶性脑膜瘤中的生物学作用及其表达调控分子机制，提出了两个恶性脑膜瘤的能量代谢靶点FASN和SLC7A1，研究了它们在恶性脑膜瘤中的分子功能及其调控机制，总结了脂肪酸合成酶FASN在33种人肿瘤中促癌作用的全景概况，并且构建了脑膜瘤中的ceRNA调控网络，以期为恶性脑膜瘤提供有潜力的分子治疗靶点。主要科技成果如下：① MicroRNA-195通过直接靶向脂肪酸合成酶FASN在恶性脑膜瘤中发挥抑癌作用。NUP210, SPIRE2, SLC7A1和 DMTN可能作为ceRNA通过sponge机制结合miR-195，间接调控FASN的表达。 ②SLC7A1在恶性脑膜瘤中作为癌基因发挥作用，并促进了肿瘤的干性特征维持。 ③脂肪酸合成酶FASN在人肿瘤中促癌作用的全景概况研究 ④脑膜瘤中ceRNA调控网络构建及相关小分子药物筛选 ⑤MicroRNA-221/222抑制了放疗诱导的侵袭，并提高了恶性脑膜瘤细胞的放疗敏感性 ⑥颅内脑膜瘤拷贝数变异全景概况总结 ⑦颅内血管外皮细胞瘤和血管瘤性脑膜瘤的影像组学特征分析及鉴别 ⑧ PTEN低表达和ki67高表达是颅内脑膜瘤患者预后的独立危险因素。 在国际学术期刊已发表SCI论文7篇，另有2篇在投稿评审中。