溶瘤II型单纯疱疹病毒对多原发肺癌小鼠模型肿瘤治疗效果、治疗安全性及作用机制研究

20240112

卫生和社会工作

1.OHSV2治疗肿瘤目前的技术成熟度程度 本课题组之前已成功构建II型溶瘤病毒，在结直肠癌、肝癌等小鼠模型上得到了很好疗效及安全性评价结果。本次研究实验结果也提示OHSV2可有效安全的治疗多原发肺癌小鼠模型。目前OHSV2已达到批量生产的标准及水平。目前溶瘤病毒（oHSV2）候选药物BS001（OHSV2）注射液已获得NMPA和FDA批准的单药和联合用药共5个临床批件，成为全球首个以Ⅱ型单纯疱疹病毒为载体进入临床研究的溶瘤病毒。2023年2月，中国CDE将OH2注射液纳入突破性治疗品种；2023年6月FDA授予OH2注射液快速通道资格（Fast Track Designation, FTD）；目前，OHSV2注射液正在国内开展治疗经标准治疗失败的黑色素瘤的关键性Ⅲ期临床研究，取得积极疗效数据。 2.转化所处阶段 本研究旨在评判OHSV2用于治疗多原发肺癌是否为有效的生物治疗方式。本研究已完成动物实验。发现：通过构建不同位置不同细胞系联合的多原发肺癌小鼠模型，II型溶瘤病毒用于治疗多原发肺癌，发现OHSV2可直接减小接受治疗的肿瘤发挥直接的抗肿瘤作用，同时也减小同一只小鼠上未接受注射的同一/不同细胞系肿瘤（肺/皮下）。两组小鼠的精神状态、营养情况、活动情况及体重变化间无差异。表明其具有良好的安全性。此外，我们发现OHSV2治疗组小鼠脾脏中NK细胞、树突状细胞DCs、CD8+T细胞、CD4+T细胞含量明显升高，而Tregs细胞、MDSCs细胞含量减少。提示OHSV2通过调动系统性免疫应答发挥抗全身肿瘤效果。此外，OHSV2可减轻小鼠癌性疼痛。下一阶段将进入临床研究。

本研究成果转化服务的目标是将本课题组的OHSV2转化为治疗多原发肺癌的一种安全有效的生物免疫治疗，并在临床进行推广和应用。 1.需要合作方具有充足的资金、场地及人员对OHSV2治疗多原发肺癌的临床效果、安全性等进行临床试验，并进行科学、客观的评估。同时，还需要设计和建立一个高效的展示平台，以吸引潜在的合作伙伴和投资者。 2.市场分析和商务洽谈。对多原发肺癌治疗的免疫或全身性治疗的市场规模、趋势、竞争等进行深入分析，并制定相应的市场推广和商务洽谈策略。与潜在的合作伙伴和投资者建立联系，进行商务洽谈和合作谈判。 3.明确合作的方式和要求。包括合作的形式，如技术转让、股权合作、联合研发等，合作对象，需要企业批量生产OHSV2，需要进行多中心的医疗机构进行临床试验判断OHSV2对多原发肺癌的疗效及安全性。 4.资金、人员及场地需求： (1)临床试验阶段：需执行的临床医生、统筹的技术人员、联络及随访患者人员、统计分析人员等。约资金50-100万。 （2）市场推广阶段：需要调研市场情况、推广宣传等。构建高效展示平台，吸引合作伙伴和投资者。约资金100万。 总的来说，我们期待通过与合作方的紧密合作，将OHSV2的潜力最大化，为多原发肺癌患者提供一种创新而有效的治疗方案。这将不仅促进生物免疫治疗领域的发展，也为合作方带来长期的商业和科研价值。

可国（境）内外转让

1、售卖构建的不同多原发肺癌小鼠模型 本研究构建的不同位置不同细胞系多原发肺癌小鼠模型，为未来多原发肺癌的基础及临床转化研究提供了前期借鉴模型，为其他研究者研究多原发肺癌特点或研发新的治疗多原发肺癌方法提供基础；不同方式的多原发肺癌小鼠模型以不同价格有偿提供与其他相关研究者。预计收益20万。 2、临床及卫生经济价值 目前对病灶太多外科无法完全切除或患者肺功能储备受限无法耐受多病灶肺切除的病人如何进行精准治疗是一大难题，射频消融、靶向治疗和抗PD-1/PD-L1免疫治疗效果均不显著。我们的研究提示oHSV2的局部治疗具有良好的安全性，且通过调动局部和系统免疫对多原发模型小鼠产生了良好的局部和远隔部位肿瘤控制作用，这项研究独创性地开拓了多原发肺癌治疗新的思路，为未来精准治疗多原发肺癌，提高患者生存率，改善患者生活质量提供更进一步的证据。 与传统的外科手术相比，溶瘤病毒局部治疗成本相对较低。倘若未来的研究能够证实其在临床上的有效性，这种治疗方式有望降低患者的医疗费用负担。根据初步估算，对于每位多原发肺癌患者，采用溶瘤病毒局部治疗可能为其节省医疗费用约3-15万元。这不仅对患者个体经济负担有实质性的减轻，也有望在更大范围内推动医疗资源的合理分配。因此，本研究的成果既在学术研究领域取得了创新性突破，又为未来的临床治疗和医疗经济提供了可观的潜在价值。

北京市自然科学基金青年项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

1．成果来源及技术原理： 本研究通过构建不同位置不同细胞系联合的多原发肺癌小鼠模型，II型溶瘤病毒用于治疗多原发肺癌，发现OHSV2可直接减小接受治疗的肿瘤发挥直接的抗肿瘤作用，同时也减小同一只小鼠上未接受注射的同一/不同细胞系肿瘤（肺/皮下）。两组小鼠的精神状态、营养情况、活动情况及体重变化间无差异。表明其具有良好的安全性。此外，我们发现OHSV2治疗组小鼠脾脏中NK细胞、树突状细胞DCs、CD8+T细胞、CD4+T细胞含量明显升高，而Tregs细胞、MDSCs细胞含量减少。提示OHSV2通过调动系统性免疫应答发挥抗全身肿瘤效果。此外，OHSV2可减轻小鼠癌性疼痛。 2.关键技术指标 （1）构建多种多原发肺癌小鼠模型 利用LLC+/- CMT167构建双肺、肺+皮下、双皮下模型。并通过CT、活体成像判断模型成功与否。 （2）II型溶瘤病毒的构建 本课题组已成功构建OHSV2，具备成熟完整的构建及检测体系。 3.应用前景 （1）基础研究方面 本研究构建的不同位置不同细胞系多原发肺癌小鼠模型，为未来多原发肺癌的基础及临床转化研究提供了前期借鉴模型，为其他研究者研究多原发肺癌特点或研发新的治疗多原发肺癌方法提供基础； （2）临床应用方面 目前对病灶太多外科无法完全切除或患者肺功能储备受限无法耐受多病灶肺切除的病人如何进行精准治疗是一大难题，射频消融、靶向治疗和抗PD-1/PD-L1免疫治疗效果均不显著。我们的研究提示oHSV2的局部治疗具有良好的安全性，且通过调动局部和系统免疫对多原发模型小鼠产生了良好的局部和远隔部位肿瘤控制作用，这项研究独创性地开拓了多原发肺癌治疗新的思路，为未来精准治疗多原发肺癌，提高患者生存率，改善患者生活质量提供更进一步的证据。同时，溶瘤病毒局部治疗相较于外科手术等花费较低，如未来的研究能证实临床有效性，可降低患者医疗费用。