易感基因PALMD调控瓣膜内皮细胞稳态影响主动脉瓣钙化狭窄的机制研究

20251217

卫生和社会工作

本研究核心发现是：Palmdelphin蛋白是维持主动脉瓣膜内皮细胞稳态的关键保护因子。 其缺失会解除对NF-κB信号通路的抑制，引发瓣膜内皮细胞的炎症、纤维化和异常重塑，从而驱动主动脉瓣膜病的发生与发展。基于此，转化基础体现在：1. 靶点明确： Palmdelphin蛋白本身或其下游的NF-κB通路可作为直接药物干预靶点。2. 策略清晰： 可开发“补充/上调Palmdelphin”的基因治疗或蛋白质替代疗法，或开发“抑制NF-κB异常活化”的精准疗法。3. 方向具体： 鉴于机制的细胞特异性，可设计靶向瓣膜内皮细胞的局部递送系统，以最大化疗效、减少全身副作用。4. 诊断潜力： Palmdelphin的表达水平或活性有望成为预测瓣膜病风险或监测疾病进展的新型生物标志物。

实现上述转化目标，必须构建跨学科、产学研医深度融合的合作生态： 药物研发端： 需与药物化学、生物制剂和纳米材料科学家合作，设计和合成能特异性靶向瓣膜内皮的小分子抑制剂、Palmdelphin模拟肽或纳米载体。 生物技术端： 需携手基因治疗与病毒载体专家，筛选和优化用于心脏瓣膜高效、安全递送Palmdelphin基因的载体（如特定血清型AAV），并评估其长期安全性。 临床与诊断端： 需联合心脏影像学、心血管内科/外科医生及病理学家，共同开发针对瓣膜早期炎症的分子影像探针，并利用临床手术样本和患者队列，验证Palmdelphin作为生物标志物的临床相关性，以及进行患者亚型分层。 数据与计算端： 需借助计算生物学家和人工智能团队的力量，通过虚拟筛选寻找现有药物库中可能具有调节Palmdelphin-NF-κB轴活性的化合物（老药新用），并整合多组学数据构建疾病进展预测模型。

可国（境）内外转让

临床与患者层面： 有望打破“主动脉瓣膜病无药可医，只能等待外科换瓣”的现状，开发出首类能够延缓或阻止疾病进展的疾病修饰疗法，实现从“晚期换瓣”到“早期干预”的范式转变，显著提升患者生活质量，减轻手术创伤与风险。 科学创新与产业层面： 不仅能为心血管领域开辟一个全新的药物研发赛道，还能催生心脏组织靶向递送、瓣膜特异性基因治疗等平台技术。围绕核心靶点、生物标志物及治疗方法形成的高价值专利组合，将具备巨大的商业开发潜力。 公共卫生与经济层面： 通过早期药物干预，可大幅推迟甚至避免患者接受高成本的外科手术及终身管理，从而有效降低个人与医保系统的长期经济负担，具有重大的社会卫生经济学价值。

北京市自然科学基金项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）是最常见的瓣膜性心脏病，其特征为进行性心脏重构，包括瓣膜纤维化和钙化。随着人口老龄化进程的加快，该病在老年人群中的患病率急剧上升，65岁以上人群中患病率超过25%，85岁及以上人群患病率超过50%。主动脉瓣狭窄是钙化性主动脉瓣疾病的晚期表现，主要表现为严重的左心室流出道梗阻，威胁患者生命。尽管CAVD的发病率与死亡率较高，但由于其发生发展的分子机制尚未明确，目前仍缺乏有效的药物治疗方案。 主动脉瓣狭窄的病理机制，传统上被概括为一种“主动的瓣膜间质细胞成骨转分化”驱动的异位骨化过程。然而，这未能完全解释疾病的始动环节和空间特异性。我们的研究突破了这一框架，将焦点前置于更上游的瓣膜内皮细胞稳态失衡这一关键事件。我们首次揭示了主动脉瓣狭窄易感基因Palmdelphin缺失通过异常激活瓣膜内皮细胞NF-κB信号通路，驱动了瓣膜内皮-间质转化（EndMT），从而成为加剧瓣膜纤维钙化重塑的始发性机制。这一发现将疾病的病因学拓展至“内皮起源论”，明确了瓣膜内皮层是一个基因易感性介导的、具有病理“偏好性”的初始靶点。 研究成果发表在2023年JACC: Basic to Translational Science（第一标注） ， “Palmdelphin Deficiency Evokes NF-κB Signaling in Valvular Endothelial Cells and Aggravates Aortic Valvular Remodeling”。并获得同期主编评述“Valvular Endothelium: A Genetically Susceptible Predilection Site for Calcific Aortic Valve Stenosis”,——精辟地提炼了本研究的范式转换意义。评述强调，我们的工作超越了将内皮视为被动受损屏障的传统观念，确立了其作为主动防御系统和疾病“守门人”的核心地位。内皮稳态的破坏，特别是由特定基因缺失（如Palmdelphin）引发的、经NF-κB信号放大的EndMT，构成了瓣膜对病理刺激“易感”并最终走向不可逆重塑的最早枢纽环节。 研究首次在小鼠体内证实易感基因PALMD缺失导致CAVD的发生，并且揭示其通过NF-κB调控瓣膜内皮细胞稳态的关键作用。这些发现为易感基因PALMD的致病性提供实验基础，有助于理解CAVD的发病机制，并为CAVD的防治提供潜在的靶点。