可在体内全降解胸骨固定材料的临床转化前研究

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成果单位：首都医科大学附属北京安贞医院

合作方式：面议

所处阶段：小试

关键词：开胸手术胸骨固定PBS/PLA材料一步法合成可降解技术

成果评价

总得分（满分100）

资本强度（满分0）

该成果得分：0

项目负责人

杨秀滨

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所在机构：

首都医科大学附属北京安贞医院

团队介绍

首都医科大学附属北京安贞医院（项目申报单位）

负责内容：
1. 固定胸骨切口所需张力的测定
2. PBS/PLA可降解捆扎线生物安全性检测、大动物实验及临床实验

中国科学院理化技术研究所（项目参与单位）

负责内容：
1. PBS/PLA合金材质可降解胸骨捆扎线的制备及性能检测
2. 协助甲方进行PBS/PLA可降解捆扎线生物安全性检测、大动物实验及临床实验
3. PBS/PLA可降解胸骨捆扎线制备方法的优化调整 ,（1）申报人近五年研究经历及成果 1.1申报人近5年在胸骨可降解捆扎带相关研究上，探索符合人体胸骨愈合要求及便于手术操作安装的产品外形设计及结构设计，于2021年获得了“一种可生物降解的用于胸骨、肋间切口的固定装置”的实用新型专利证书（专利号: ZL202122715798.6）。并依据专利实现批量生产捆扎带的模具制作。 1.2 申报人团队在完成临床工作的同时长期从事心血管疾病的基础研究，在心肺器官保护、主动脉疾病发生机制等方面获得了一系列创新性发现。研究团队在构建动物模型、获取标本、病理染色等方面积累了丰富的经验，为本项目的顺利实施奠定了坚实的间接基础。

（2）项目组成员近五年研究经历及成果项目组成员近五年来聚焦于PLA、PBS及PBS/PLA混合料的性质、合成、制备，成功解决了PBS与PLA材料的相容问题，探索出在保证力学性能前提下匹配人体胸骨愈合速度的可降解PBS/PLA混合材料的最佳配比及一步法合成工艺。相关研究成果如下： Yue D, Bo L, Junhui J. Compatibilization Strategies of PLA-Based Biodegradable Materials. Progress in Chemistry. 2020 Jun 5;32(6) :738. Ding Y, Feng W, Huang D, Lu B, Wang P, Wang G, Ji J. Compatibilization of immiscible PLA-based biodegradable polymer blends using amphiphilic di-block copolymers. European Polymer Journal. 2019 Sep 1 ;118:45-52. Zhang W, Xu Y, Wang P, Hong J, Liu J, Ji J, Chu PK. Copolymer P (BS-co-LA) enhanced compatibility of PBS/PLA composite. Journal of Polymers and the Environment. 2018 Jul;26(7) :3060-8. Ding Y, Lu B, Wang P, Wang G, Ji J. PLA-PBAT-PLA tri-block copolymers : Effective compatibilizers for promotion of the mechanical and rheological properties of PLA/PBAT blends. Polymer Degradation and Stability. 2018 Jan 1 ;147:41-8.

（3）单位科研条件及保障措施申请人所在的首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所上气道功能障碍相关心血管疾病研究室是北京市重点实验室，具有雄厚的科研力量和完善的技术设施。拥有与本课题相关开展各项分子生物学、免疫学、组织功能学、细胞生物学、形态学方面研究的仪器设备，包括小动物超声仪、动物心电图机、小动物活体成像系统等，且研究所实验动物中心拥有设备完善的标准化动物饲养条件，可以为项目的顺利开展提供强有力的实验条件保障。本项目合作单位中国科学院理化技术研究所工程和生态塑料国家工程研究中心长期从事高分子材料结构、性能和加工方面的基础和应用研究，拥有整套高分子材料研究和测试装置，如傅立叶红外光谱仪、差热扫描量热仪、热失重仪、老化装置等，已经建立了PBS小试和中试合成装置、力学性能和降解性能分析设施及双螺杆挤出机、吸塑、吹膜、注塑等改性加工装置。理化所测试中心拥有如x-射线光电子能谱仪、固体核磁共振仪、扫描电镜、透射电镜、原子力显微镜、扫描隧道显微镜等大型仪器设备，为本项目的完成提供了充分的硬件保障。理化所还拥有获得国家实验室认可委员会CNAL和CMA的认证资格的降解材料性能专业检测实验室。

小果解读

核心问题

开胸手术中，传统的不锈钢缝线捆扎方式固定胸骨切口存在诸多缺陷，如引发慢性炎症、导致患者长期疼痛、影响核磁共振检查、引发畸形以及存在疲劳性断裂风险等。因此，临床上亟需一种新型的可降解胸骨捆扎材料，以解决这些痛点问题。

解决方案

本课题研发了一种可在体内全降解的胸骨固定材料，采用PBS/PLA材料制备而成。该材料由中科院理化技术所研制，通过最佳配比实现可控降解，并采用一步法合成技术确保无毒性残留，生物安全性极佳。团队已成功申请相关专利，并批量生产出符合人体胸骨愈合所需力学性能的PBS/PLA可降解捆扎带，具备制备可降解捆扎线的能力。通过大动物实验检测，探索了该材料在体内的生物降解动力学、降解过程及降解中间产物的全身毒性，为临床转化应用奠定了基础。

竞争优势

该可在体内全降解胸骨固定材料具有显著的创新性和竞争优势。它解决了传统不锈钢缝线捆扎方式存在的诸多问题，如减少慢性炎症、避免长期疼痛、不影响核磁共振检查、降低畸形风险以及提高安全性等。同时，该材料生物安全性极佳，无毒性残留，且已具备批量生产能力，为临床转化应用提供了有力保障。此外，团队拥有丰富的胸外科相关基础研究和临床经验，以及优良的实验条件，为材料的进一步研发和优化提供了有力支持。

成果描述

成果公开日期

20241222

产品设计方案

申请人既往研究发现聚丁二酸丁二醇类聚酯(PBS)/聚乳酸(PLA)材料既具有普通钢丝的强度，又有体内环境可完全降解性特点，具备了巨大的临床应用潜能。聚丁二酸丁二醇类聚酯(PBS)是国际上九十年代开发成功的新型生物可降解塑料，具有力学性能优异，加工性能良好等特点，成为目前降解塑料研究行业新热点。日本昭和公司首先采用扩链法成功生产了PBS材料，但由于扩链法引入了毒性较大的异氰酸基团，使得该材料无法用于医疗领域。2004年，中国科学院理化技术研究所工程塑料国家工程研究中心在科学院创新基金的资助下，成功开发了一步法制备PBS，并顺利通过国家生物材料安全性的评估，为其在医学领域的广泛应用提供了可能。PBS材料力学性能优异，抗拉伸强度为45 MPa，明显高于PDS材料的36 MPa，低于聚乳酸(PLA)材料的60 MPa。PBS材料断裂伸长率为400%，PDS材料为300%，而PLA材料小于10%，因而PBS材料具有极佳的柔韧性，非常适合制备捆扎材料。它在生物体内主要通过酶降解，降解速率明显慢于聚乳酸(PLA)材料，中间产物为琥珀酸，可以直接参加三羧酸循环，最终降解产物是水和二氧化碳，因而无毒、无副作用。我们在细胞及小动物层面的初步试验研究表明，PBS材料具有良好的生物可降解性、组织相容性和生物安全性。聚乳酸(PLA)是由生物发酵生产的乳酸，经人工化学合成而得的脂肪族聚酯类高分子材料。PLA在体内主要通过水解进行降解，最终产物是CO2和H2O。目前PLA材料主要应用于医用缝合线、药物控释载体、组织工程支架和骨科内固定材料等方面，并已获得美国FDA的认证。临床研究发现胸骨固定材料的安全抗拉伸强度应该大于50 MPa，直接应用PBS材料捆扎固定胸骨存在力学强度不足和降解时间偏长等不足。我们通过在PBS材料中共混入同样可以实现可生物降解的力学强度较高、降解速度较快的PLA材料，来调控PBS材料的力学强度和降解速率等性能。申请人在此基础上，与中科院理化所合作，成功开发出一款可控降解的PBS/PLA混合材料，该材料可在体内实现完全降解，且在胸骨愈合所需时间内，能够保证愈合所需的力学强度，并且具有优秀的生物相容性及生物安全性。此外，我们设计了一款能够操作简单、符合人体力学需要的胸骨捆扎带模型，并使用我们研发的PSB/PLA材料将其开模生产。临床转化研究是走向临床应用的必需和关键步骤，经过合理充分的临床转化研究后，PBS/PLA可降解胸骨固定材料不仅可以使患者有效避免因固定钢丝所致的胸部长期疼痛，改善手术患者的愈后，而且可以避免因固定钢丝不同期生长引发的各类胸骨、脊柱畸形，彻底消除再次手术取钢丝的风险，减轻患者的经济负担。同时，医院也可节约有限的医疗资源用于救治更多的患者，从而使整个社会的资源得到有效利用和节约

市场分析

推进该项技术的临床转化，将可能从根本上改变现有胸骨切口固定技术，使应用普通钢丝固定胸骨成为历史，有效避免钢丝所致的胸部长期疼痛和胸骨畸形，彻底消除再次手术取钢丝的风险，改善患者手术愈后，同时为生物可降解材料在心胸外科的应用提供途径。从市场前景看，北京安贞医院每年完成心血管外科手术13000余例，北京市每年完成各类心血管外科手术34000例左右，国内每年完成各类开胸手术数十万例。目前，接受开胸手术的患者绝大多数仍采用普通带针钢丝固定胸骨切口，均可被视为生物可降解胸骨固定装置的潜在用户，因而市场潜力巨大。按照每根生物可降解钢丝的售价为60元计算，每例患者应用4-5根，这样每例患者的费用在240-300元之间，整个胸骨固定市场应在13-17亿元(人民币)左右，国内市场应为1.5亿元左右。这是一个非常保守的估计，因为同类产品在发达国家的使用费用约为4000元人民币/每例患者，是国内估值的10倍左右，因而还有巨大市场潜力可挖。新技术的应用可以为每例患者节约80-100元左右的费用，假设国内患者均采用该项产品，一年可节约医疗费用5,000万元以上。另外，开胸手术后患者的三大痛苦是切口疼痛、切口感染和胸骨愈合不良。由于传统胸骨固定方法是应用普通钢丝，不仅不能减轻患者痛苦，而且还有加重痛苦的可能性。采用新材料、新技术、新方法后，我们可以通过在材料中混入有抗炎、止痛和促进胸骨愈合的药物和相关基因，在不影响新材料固定胸骨切口效果的基础上，还具有了减轻术后患者切口疼痛、防止刀口感染和加快胸骨愈合的作用，为进一步加快患者术后恢复，减轻痛苦，促进愈合提供了可能。

当前进展

1.目前我们的项目已获批相关专利人如下：研发了一项新技术并获得国家专利(专利号：ZL200520132739.4)；与一步法制备PBS材料相关的国家发明专利有两项，专利号分别为：01144133.X和01144134.8；与制备PBS/PLA合金材料相关器械的技术专利(ZL200520132739.4.5)及捆扎带结构设计相关实用新型专利证书(ZL202122715798.6)。 2.前期已成功开发一步法PBS/PLA合成技术。该方法需要添加扩链剂（二异氰酸酯类物质），工艺上不需要扩链工序，工艺简洁，成本低10~15%。产品中没有扩链剂残留，生物安全性极佳。 4.前期已在体外完成包括力学性能检测、降解性能检测、拉伸强度在内的实验检测，确定了最佳可控降解的PBS/PLA合成配比。 5.前期已在动物及体外细胞上完成了对PBS/PLA材料的生物安全性、生物相容性、细胞毒性、细胞黏附性能检测，保证了材料的安全性。 6.前期已完成胸骨捆扎带的设计，完成模具开发，目前已能够批量生产PBS/PLA可降解胸骨捆扎带成品。

摘要

为此，本课题拟在上述材料的基础上制备胸骨固定捆扎器械，完成大动物实验检测，探索可降解捆扎线在大动物体内的生物降解动力学、降解过程及降解中间产物对动物的全身毒性，并在此结果上推动PBS/PLA可降解材料的临床转化应用。,胸骨正中劈开是先天性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺部肿瘤和食道肿瘤等多种疾病的经典手术入路方式，目前国内每年开展各类开胸手术数十万例。开胸手术需要采用不锈钢缝线捆扎方式固定胸骨切口，虽然钢丝抗拉强度大，可以有效固定胸骨，但也有诸多不可克服的缺点。首先钢丝是一种不能被机体吸收的异物，排异作用明显，并会引发慢性炎症，使患者胸部长期疼痛，严重影响外科治疗效果，部分患者被迫选择再次手术取出钢丝。其次，患者体内金属异物将使患者永久失去进行核磁共振检查的机会；对于婴幼儿患者，由于固定物不能同期生长，常常引发鸡胸畸形或脊柱畸形。此外，钢丝的弹性模量远大于骨皮质的弹性模量，因此会切割胸骨。而钢丝的抗疲劳断裂性也较差，在体内胸廓周期性呼吸运动的拉力及体内盐性体液作用下，可以发生疲劳性断裂，严重威胁患者健康。因此，目前临床上亟需一种可以替代钢丝解决上述缺点的新型胸骨捆扎材料。 1.可控降解的生物安全的材料制备本产品中所应用的PBS/PLA材料由中科院理化技术所研制，我们前期已经确定了该材料的最佳配比（在成功保证力学强度下实现可控降解），并且使用一步法合成技术，合成过程不需要额外引入扩链剂，因此无毒性残留，生物安全性极佳。 2. PBS/PLA合成及可降解捆扎线制备合成PBS/PLA材料是本项目的研究基础，制备PBS/PLA可降解捆扎线是本项目的研究核心之一。申请人团队前期已申请与制备PBS/PLA合金材料相关器械的技术专利(ZL200520132739.4.5)及捆扎带结构设计相关实用新型专利证书(ZL202122715798.6)，并成功批量生产出符合人体胸骨愈合所需力学性能的PBS/PLA可降解材料捆扎带，完全具备制备PLA/PBS可降解捆扎线能力。 3. 胸骨切开愈合及生物安全性等相关动物实验申请人杨秀滨长期从事胸外科相关基础研究和临床工作，对胸骨切口固定有深刻的理解和丰富的实践经验。申请人所在安贞医院北京市心肺血管疾病研究所实验条件优良，有专用的动物手术室、小动物PET/CT及细胞室，可以完成动物部分的实验要求；病理科拥有检测组织相容性的全套仪器设备和技术。