主动脉杂交手术人工血管的研发

20241222

为了消除主动脉杂交手术中现有人工血管挤占手术空间、易打折的缺陷，我们设计了主动脉弓杂交手术人工血管。该血管分支排列紧凑，在保证充分供血的前提下便于手术操作。不仅如此，血管主干与分支外侧有可调节血管之间角度的侧孔，帮助调节分支血管发出角度，减少血管打折引起的风险。 在此设计基础上，我们通过计算流体力学仿真技术，对人工血管的形态进行精确设计与流体力学指标测定。通过对不同形态血管进行计算机建模并获得相应血管模型。血液动力学输出参数包括血流速度矢量、压强、壁面切应力，以及衍生参数，如时间平均壁面切应力、振动剪切指数、粒子滞留时间等。基于这些基本流体参数，寻找能有效评估术后效果的力学功能参数，为不同形态血管效果的量化提供科学有效依据。 然后进一步研究不同结构状态下（不同的分支排布位置/分支直径）人造血管对主动脉弓部三根分支的供血状态，建立具有不同分支结构的人工血管，并利用3D打印技术完成不同结构模型的建立。并通过体外仿生循环装置体外模拟不同生理状态下的血液灌注条件以获得血管内的血流动力学参数。即得到影响分支灌注的结构因素。对比正常主动脉模型以及不同形态模型之间的血流动力学参数差异。探索影响术后弓部分支的灌注的支架形态学因素，如人工血管分支的角度，直径等。最终获得具有最佳分支灌注效果的血管形态结构，进而对临床治疗提供参考数据。

目前主动脉弓部病变主要依赖于传统外科开放手术。 中国主动脉弓部病变患者人数为约为150万人，但手术治疗渗透率不足20%，手术的开展面临巨大挑战。这一现状突显了杂交手术人工血管在临床治疗中的紧迫需求，急需通过创新医疗器械和简化的手术技术来引领市场发展。而首都医科大学附属北京安贞医院作为国家心血管疾病临床研究中心，与全国范围内86家医院紧密合作，具备将新研发的手术器械及技术向全国推广的能力。 涤纶编织型人工血管凭借其优异的可缝合性能、良好的生物相容性目前已经成为主动脉替换领域用人工血管的主要类型。根据NMPA医疗器械数据库中检索的结果，目前，在国内上市可用于大血管置换手术的涤纶编织人工血管共涉及3个厂家的四张产品组注册证，详见表1。百优达公司的产品2022年上市尚在产品推广阶段，目前前两家进口产品占据了国内几乎100%大血管置换的市场。 表1中三家公司的产品主要适用于常规的全弓置换手术，尚未涵盖专为杂交手术设计的人工血管。这表明，尽管现有产品已广泛应用于标准手术，但针对杂交手术的专用人工血管在市场上仍存在显著空白。为了填补这一市场缺口，本项目已与北京华脉泰科医疗器械股份有限公司达成合作意向，该公司在人工血管类医疗器械的研发与制备方面具备成熟的能力。推动此类专用人工血管的注册和上市将有助于满足日益增长的临床需求，打破国外产品的市场垄断，为国内患者提供更加及时和有效的治疗方案。 此外，随着国际贸易摩擦的增多，以及中国人口老龄化的加速，进口人工血管的供应远不能满足国内需求。这一背景下，加速突破人工血管核心材料技术壁垒，提升国内生产能力显得尤为迫切。人工血管产业已被纳入“中国制造2025”战略计划，并视为国家战略性新兴产业，享有政府的持续政策支持。得益于国家政策的有力推动和国内研发实力的提升，国产人工血管的自主替代进程正在加速。因此，开发具有自主知识产权的主动脉杂交手术人工血管，不仅是市场需求的自然响应，也是推动国产医疗设备自给自足和行业长远发展的关键战略措施。 关于市场规模，2021年中国主动脉介入器械市场估值为24.00亿元，预计到2030年将增长至68.22亿元，年复合增长率达到12.31%。特别是A型夹层的外科手术器械市场，从2021年的2.06亿元，预测在华脉多分支创新产品获批后，到2030年将飙升至37.42亿元，年复合增长率高达38.01%，显示了市场对高级介入设备和手术器械的巨大需求和增长潜力。 人工血管产品上市并获得推广后，主动脉夹层手术成功率将提升5%，术后人工血管相关并发症将降低10%，挽救千万家庭，节省医疗开支，促进社会稳定。同时项目将项目直接带动合作企业研发、营销、管理人员就业200余人，间接带动其他医疗企业技术人员、下游医院就业300-500人。

2022年5月，申请单位完成单中心约400例Stanford A型和累及主动脉弓的Stanford B型主动脉夹层患者的杂交手术治疗及初步随访，总结临床问题，并完成产品初步设计，申请相关专利4项。 2022年5月-2022年12月：与北京理工大学体外仿生实验室合作，利用3D建模和计算流体力学仿真技术，对产品的形态设计进行了精进，并制作实体模型对其流体力学性能进行验证。 2023年1月，获得专利授权，专利号： ZL202221177335.7； ZL2022211724651；ZL 2022 3 0286166. x；ZL 2022 3 0286330.7。 2023年6月，完成实验样品的生产及送检，并通过形式检验。 2023年9月，开始进行人工血管、胸主动脉支架及其输送器动物实验，证明器械的操作简便性及安全性。 2024年2月，设计并完成人工血管、胸主动脉支架及其输送器用于手术治疗Stanford A 型和累及主动脉弓的StanfordB 型主动脉夹层患者的有效性和安全性的前瞻性、多中心、随机对照、非劣效临床试验申报。

动物实验进展： 截至目前人工血管、胸主动脉支架及输送器动物实验共使用6 只实验动物（白猪），对实验动物进行器械植入，分别于三个手术日完成植入，见表2。6只实验动物术后均恢复良好，已存活至目标时间节点（14±2周）。

1. 术中数据统计 本次动物实验共对6只实验动物进行器械植入，关胸前确认植入物形态良好，无打折、渗漏等情况，见图6，即刻手术成功率为 100%。 小结： （1）人工血管部分具有良好的易缝性； （2）人工血管近端缝合区及远端免缝合区出血量较低： （3） 人工血管与支架形态良好。 （4）共对6只实验动物进行人工血管植入，植入后形态良好，即刻手术成功率为100%。

2．胸主动脉支架术后 DSA 影像 6只动物经 DSA 血管造影观察胸主动脉支架均植入过程顺利，支架展开良好，无渗漏等情况，见图7。 小结： （1）输送器可顺利输送覆膜支架至目标位置并准确释放，安全撒出，操作便利： （2）植入物释放后形态良好，内部血流通畅； （3）共对6只实验动物进行研究器械的植入，即刻手术成功率为 100%。

3．术后CT 影像 分别于术后4周、14 周对实验动物进行CTA 三维重建，对移植物形态、完整性、进行观察，随访时问见表2，CT影像详见图8。 小结： 生存至随访时问节点的实验动物均按照实验方案完成 CTA 三维重建，从影像情况可看出： （1）完整性：植入物结构完整，人工血管及近、远端吻合口未出现渗漏; （2）通畅性：人工血管及支架无狭窄，闭塞，植入物内血流通畅： （3）技术观察：人工血管、支架形态良好，无扭曲，支架无断裂。

4. 不良事件总结 无不良事件发生（包括死亡，感染，吻合口出血，器械内栓塞，移植物渗漏、凝血功能障碍、下肢瘫痪、呼吸功能不全，无尿等）。,动物实验

主动脉外科手术，尤其是主动脉弓部手术，如主动脉部分弓置换手术或全弓置换手术等，一直是心脏大血管外科中的一大挑战。这些手术操作难度大，对术者水平要求极高，期间需要低温停循环技术辅助，使得传统弓部手术创伤大，围术期并发症发生率高，死亡率高。然而目前主动脉弓部病变主要依赖于传统外科开放手术。 中国主动脉弓部病变患者人数为约为150万人，但手术治疗渗透率不足20%，手术的开展面临巨大挑战。 随着杂交（Hybrid）手术（外科操作与介入技术相结合）的兴起，可避免深低温停循环技术等对机体脏器的损伤，提高手术成功率，降低患者围术期死亡率，目前在临床实践中已显示出较大优势（图1）。主动脉弓部病变的杂交技术主要分为主动脉弓部去分支技术与胸主动脉腔内覆膜支架修复术两个部分。胸主动脉腔内修复术的技术成功开展的重点在于锚定区长度。主动脉弓上血管去分支技术，重建了弓上血管的解剖，保证了弓部血管的血供，同时拓展了锚定区范围，从而使此类主动脉病变近端有一段适宜的主动脉壁来保证覆膜支架的贴附。 然而，市场上尚无专门应用于主动脉杂交手术人工血管。目前应用于传统四分支人工血管行主动脉杂交手术，但四分支血管排列间距大，当分支血管排列于升主动脉时，容易引起分支血管打折并造成血管狭窄，增加术后并发症等风险，并且挤占了手术操作空间，阻挡视野，增加了手术难度。为了解决此临床问题，我们设计了一款应用于主动脉杂交人工血管，分支血管排列更加紧凑，空间排列角度更适用于杂交手术，方便手术操作，降低手术难度。人工血管侧孔可以帮助调节主干与分支之间的空间位置关系，减少分支血管打折或狭窄引起的脑缺血并发症，降低手术风险。,主动脉弓部手术是心脏大血管外科治疗中的难点，传统外科术式围术期死亡率可达24%。中国主动脉弓部病变患者约150万人，但手术治疗渗透率不足20%。杂交手术（外科与介入相结合）可避免传统手术中深低温停循环技术等对脏器的损伤，提高手术成功率，降低患者围术期死亡率，较传统外科手术更利于开展及普及。然而，目前杂交手术中应用的人工血管分支间距较大且垂直于主干，存在挤占术野空间的问题，并增加分支血管打折导致狭窄和引起脑供血不足的风险，不适用国人。 通过流体力学计算定型人工血管形态，基于血流动力学参数评价其安全有效性。通过3D打印技术制作血管模型，评价其血流动力学特征，完成样品生产。目前已完成产品设计，样品生产及动物实验，手术成功率100%，不良事件发生率0%。下一步通过多中心、随机、对照临床试验进一步验证人工血管的安全有效性，完成产品注册并取得生产许可，实现杂交手术器械的临床应用及推广。