细胞骨架蛋白Tmod1在巨噬细胞脂质摄取和动脉粥样硬化中的作用及其机制研究

20251220

卫生和社会工作

本成果还处于实验室研究阶段，还不具备转化基础。

仅限国内转让

北京市自然科学基金项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病理基础，单核巨噬细胞来源的泡沫细胞形成和捕获是动脉粥样硬化发展过程中的重要事件，细胞骨架蛋白参与调节泡沫细胞形成和捕获，但机制不清。本文采用基因敲除小鼠，结合骨髓移植和分子细胞生物学实验，研究了巨噬细胞中的细胞骨架蛋白Tmod1在脂质摄取、细胞捕获和动脉粥样硬化发展中的作用。结果发现：在高血脂诱导的人和小鼠动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞中Tmod1的表达显著升高。在小鼠巨噬细胞中，oxLDL以剂量和时间依赖的方式上调Tmod1的表达。Tmod1的缺失能显著抑制oxLDL引起的巨噬细胞胆固醇聚集，消除oxLDL对巨噬细胞迁移的抑制作用和促伸展作用。在巨噬细胞中过表达Tmod1则加剧oxLDL诱导的胆固醇聚集和对巨噬细胞迁移的抑制作用。Tmod1通过抑制双特异性磷酸酶6（DUSP6）而促进MAPK p38的活化，引起CD36上调；在Tmod1敲除的巨噬细胞中重新表达CD36，能够恢复oxLDL引起的巨噬细胞胆固醇聚集和迁移抑制。巨噬细胞中Tmod1的缺失可以消除oxLDL引起的巨噬细胞中活性氧（ROS）产生、增加含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）的活性，抑制黏着斑蛋白FAK和paxillin的激活、oxLDL引起的巨噬细胞肌动蛋白聚合和细胞硬度的增加。利用LDLR-/-小鼠和骨髓移植实验，证明巨噬细胞中Tmod1的缺失能显著抑制高血脂饮食诱导的动脉粥样硬化的发生发展。我们的研究表明，Tmod1通过DUSP6/MAPK通路增加CD36表达和巨噬细胞对脂质的摄取，还通过ROS/SHP2/FAK-paxillin通路增加肌动蛋白聚合，从而促进泡沫细胞形成和捕获，加速动脉粥样硬化的发展。 本研究提出了调控巨噬细胞脂质摄取和捕获的新分子机制，为预防和治疗动脉粥样硬化提供了潜在的干预靶点。