外泌体BCYRN1调控NK/T细胞淋巴瘤中肿瘤相关巨噬细胞极化的作用及机制

20250119

卫生和社会工作

目前该科技成果还处于理论阶段，即通过研究已经表明了：NK/T 细胞淋巴瘤肿瘤细胞外泌体来源的BCYRN1 通过促进巨噬细胞中USP10与PABPC1、HNRNPK、HNRNPM的相互作用，增加PABPC1蛋白稳定性，从而提高Wnt1基因mRNA表达水平，激活Wnt/β-catenin信号通路促进巨噬细胞M2极化，最终介导了NK/T 细胞淋巴瘤细胞增殖及化疗耐药。该成果未进行转化。

拟基于该科技成果，寻求合作，进一步深入机制研究，全面阐明NK/T细胞淋巴瘤免疫微环境的调控机制；同时针对该科技成果中的发现，拟设计靶向抑制外泌体或靶向抑制wnt/β-catenin信号通路来改善NK/T细胞淋巴瘤免疫微环境，进而增强抗肿瘤免疫的发挥，改善患者预后。

可国（境）内外转让

在全面解析NK/T细胞淋巴瘤免疫微环境重塑机制的基础上，设计数个靶向免疫微环境的药物，并开展相应临床研究，这将有助于增强抗肿瘤效果的发挥，改善患者预后，具有良好的社会效益。

北京市自然科学基金面上项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

本项研究首先针对NK/T 细胞淋巴瘤（NKTCL）患者血清外泌体中BCYRN1的表达水平及肿瘤微环境中M2型巨噬细胞的表达情况进行了分析；然后成功构建了NKTCL肿瘤细胞与巨噬细胞共培养体系；通过一系列实验明确了NKTCL肿瘤细胞外泌体来源的BCYRN1促进巨噬细胞向M2型极化，并在体内动物实验及体外细胞实验验证；进一步深挖机制，阐明了NKTCL肿瘤细胞外泌体来源的BCYRN1促进巨噬细胞M2型极化，进而介导NKTCL肿瘤细胞增殖的具体机制，即：NKTCL肿瘤细胞外泌体来源的BCYRN1通过促进巨噬细胞中USP10与PABPC1、HNRNPK、HNRNPM的相互作用，增加PABPC1蛋白稳定性，从而提高Wnt1基因mRNA表达水平，激活Wnt/β-catenin信号通路促进巨噬细胞M2极化，最终促进NKTCL肿瘤细胞的增殖。 本科技成果所包含的重要结果如下：NKTCL患者外泌体中高表达BCYRN1，并且肿瘤免疫微环境中M2型巨噬细胞比例高；NKTCL肿瘤细胞外泌体来源的BCYRN1通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进巨噬细胞M2极化；NKTCL肿瘤细胞外泌体来源的BCYRN1促进巨噬细胞M2极化，进而介导了肿瘤细胞的增殖及增加化疗耐药性；通过数据库的分析，提示BCYRN1与HNRNPK、HNRNPM和PABPC1存在相互作用；HNRNPK、HNRNPM通过增强BCYRN1的稳定性进而激活Wnt/β-catenin信号通路，最终促进巨噬细胞M2极化；BCYRN1通过USP10增加PABPC1蛋白稳定性从而促进巨噬细胞M2极化；BCYRN1通过PABPC1增加Wnt1 mRNA稳定性从而促进巨噬细胞M2极化。综上结果提示，NK/T 细胞淋巴瘤肿瘤细胞外泌体来源的BCYRN1 通过促进巨噬细胞中USP10与PABPC1、HNRNPK、HNRNPM的相互作用，增加PABPC1蛋白稳定性，从而提高Wnt1基因mRNA表达水平，激活Wnt/β-catenin信号通路促进巨噬细胞M2极化，最终介导了NK/T 细胞淋巴瘤细胞增殖及化疗耐药。 本科技成果主要的科学价值如下：肿瘤微环境（TME）在肿瘤发生发展中起到重要的支撑作用，肿瘤免疫抑制性微环境增加了抗肿瘤治疗的难度，在NKTCL中发现M2型极化的肿瘤相关巨噬细胞占据了TME的主要成分。本项研究阐明了NKTCL中巨噬细胞极化的关键机制，即来源于NKTCL肿瘤细胞外泌体所携带的BCYRN1可通过激活Wnt/β-catenin信号通路来促进M2极化。这一发现为将来重编程TME提供了新的思路：靶向抑制肿瘤来源的外泌体；靶向抑制Wnt/β-catenin信号通路。