肠道菌群苯丙氨酸—苯乙酰谷氨酰胺代谢轴作用非酒精性脂肪肝机制研究

20250124

卫生和社会工作

在病例对照研究中，从平谷代谢性疾病研究队列中纳入NAFLD患者220例和正常对照241例，发现NAFLD组血浆PAGln水平显著高于对照组（P=0.0124），且性别年龄匹配后。进一步分析表明，PAGln水平在非NAFLD组与多项代谢指标（如空腹血糖、总胆固醇、肌酐等）呈显著正相关，而在NAFLD组中未发现相关性。非靶向代谢组学分析显示，NAFLD患者血浆代谢物组成与正常对照显著不同，苯丙氨酸-苯乙酰谷氨酰胺代谢通路显著改变，PAGln水平显著上调，提示其在NAFLD中可能发挥重要作用。为验证PAGln的作用，构建高脂饮食小鼠模型并加入饮水PAGln干预，结果显示，PAGln干预组小鼠血浆PAGln水平显著升高，同时体重、肝脏重量、肝脏和血浆中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、以及肝损伤指标ALT、AST水平显著高于单纯高脂饮食组。此外，PAGln干预组肝脏的油红O染色显示显著的脂质堆积，H&E染色观察到肝脏形态学异常，提示PAGln可能通过促进脂质代谢紊乱加重NAFLD。为探讨其分子机制，转录组学分析表明，PAGln干预组小鼠肝脏中1127个基因差异表达，其中CIART基因显著上调。进一步的细胞实验验证显示，PAGln处理肝细胞后CIART基因表达显著上调，同时部分脂肪酸合成相关基因表达增加。同时由于糖尿病是脂肪肝的重要风险因素，本项目进一步发现不同降糖药阿卡波糖和维达列汀可能通过调节特定肠道微生物群降低血浆肠道菌群相关代谢产物TMAO水平，从而影响葡萄糖代谢，影响代谢性疾病。 同时申请人发现HDL修饰的改变可以预测循环系统发生疾病(动脉粥样硬化)的风险，同时在HDL糖基化修饰方面，我们首先发现格尿病肾病HDL本身蛋自的结构发生改变--关键赖氨酸位点发生糖基化，并且糖基化的含量相比于单纯糖尿病要明显升高。

在PAGln方面，申请人希望合作方可以在大动物（食蟹猴）模型上提供资助进一步验证PAGln的功能，同时开发相应的益生菌饮料抑制PAGln的产生。 在HDL糖基化方面，申请人希望合作方具有制备试剂盒的基础，共同开发糖基化试剂盒，对动脉粥样硬化进行提前预警。

可国（境）内外转让

通过抑制PAGln的产生，降低代谢性疾病的发生风险，通过对HDL糖基化的检测，实现动脉粥样硬化的早期预警，缓解这些慢性疾病的社会负担。

北京市自然科学基金面上项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

本项目聚焦血浆苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与非酒精性脂肪肝（NAFLD）的关系，通过病例对照研究和动物实验深入探讨其作用及潜在机制。病例对照研究中，从平谷代谢性疾病研究队列中纳入NAFLD患者220例和正常对照241例，发现NAFLD组血浆PAGln水平显著高于对照组（P=0.0124），且通过倾向得分匹配后，差异仍显著（P<0.0001）。进一步分析表明，PAGln水平在非NAFLD组与多项代谢指标（如空腹血糖、总胆固醇、肌酐等）呈显著正相关，而在NAFLD组中未发现相关性。非靶向代谢组学分析显示，NAFLD患者血浆代谢物组成与正常对照显著不同，苯丙氨酸-苯乙酰谷氨酰胺代谢通路显著改变，PAGln水平显著上调，提示其在NAFLD中可能发挥重要作用。为验证PAGln的作用，构建高脂饮食小鼠模型并加入饮水PAGln干预，结果显示，PAGln干预组小鼠血浆PAGln水平显著升高，同时体重、肝脏重量、肝脏和血浆中的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、以及肝损伤指标ALT、AST水平显著高于单纯高脂饮食组。此外，PAGln干预组肝脏的油红O染色显示显著的脂质堆积，H&E染色观察到肝脏形态学异常，提示PAGln可能通过促进脂质代谢紊乱加重NAFLD。为探讨其分子机制，转录组学分析表明，PAGln干预组小鼠肝脏中1127个基因差异表达，其中CIART基因显著上调。进一步的细胞实验验证显示，PAGln处理肝细胞后CIART基因表达显著上调，同时部分脂肪酸合成相关基因表达增加。文献表明CIART缺失与脂肪酸合成减少有关，这表明PAGln可能通过上调CIART及脂肪酸合成通路促进肝脏脂质堆积并加重NAFLD病情。本研究为理解PAGln在NAFLD中的代谢作用及其潜在干预策略提供了重要线索。