用于预防静脉桥血管再狭窄的涂抹式水凝胶外支架

20241222

对于上述临床需求，我们在前期做了大量探索性研究，针对急性及非极性桥血管再狭窄，均摸索出了有效的干预途径： 针对急性期缺乏局部给药途径的问题，我们研发出了基于白蛋白的载替罗非班纳米粒子。该纳米粒子不同于目前市面上的主力载药纳米粒子，无须局部注射给药，并且由于血管外膜对白蛋白有天然吸附作用，导致白蛋白粒子可以自行渗透至血管内释放药物；此外白蛋白为人体自有成分，来源于血浆，是血浆中含量最丰富的蛋白质，具有良好的生物相容性、无细胞毒性、无免疫原性、可生物降解等特点。此外，白蛋白还具备增强药物的靶向性，降低游离药物的毒性，增强疏水性药物的水溶性等多种优势，是制备纳米颗粒的理想材料。基于白蛋白纳米颗粒的药物递送系统在医学领域得到广泛应用。本项目研发的白蛋白载药粒子以血清白蛋白为原料，本身无生物毒性，制作过程中不应用传统戊二醛交联，避免戊二醛毒性，而是采用自主研发的梯度冻干燥交联法，确保制作工艺与纳米粒子的生物安全性。此外研究证明，白蛋白可通过外膜微血管吸收，靶向可控性强（图6/7）。 针对非急性期无适合的血管外支架，我们研发了基于双网络水凝胶材料的新型涂抹式外支架，可兼顾力学性质、包裹性、安全性、方便性。传统的水凝胶为在水中溶胀并保持大量水分而不溶解的海藻酸钠聚合物，为透明的黏稠胶状物质，涂抹桥血管后包裹性良好。由于聚合物网络中充斥着大量的水分，结构类似富含液体的生物组织，可以使细胞在其中生长，因此具有极佳的组织相容性。但传统水凝胶材料无法凝固，力学性质差，故不能作为外支架使用。本团队前期通过在传统水凝胶网络体系中加入一定量的合成高分子丙烯酰胺纳米纤维素，由此引入第二个网络体系，最终成功研发了新型水凝胶。实际使用中加入交联剂后新型水凝胶可定型为具有一定强度的固化物(图8)，同时使水凝胶中丙烯酰胺聚合为聚丙烯酰胺，消除了神经毒性。以此为材料我们设计了涂抹式静脉桥外支架，该外支架可同时具备上述的“四个特性”。此外由于水凝胶材料具有天然多孔特性，因此可以和白蛋白纳米粒子有机结合，内部孔道是装载微粒的天然空间。我们在前期研发中，已完成双网络水凝胶外支架的设计输入及部分设计输出，因此我们将涂抹式水凝胶外支架作为单独医疗器械设备；此外我们也将急性期及非急性期再狭窄预防措施有机结合，形成二代产品。 将白蛋白纳米粒子与水凝胶外支架有机结合为载药外支架，涂抹静脉后，在急性期白蛋白纳米粒子渗透至桥血管腔内，释放替罗非班，药物释放曲线符合临床需求。在急性期过后，外支架将持续限制血管血流动力学环境，抑制非急性期再狭窄。本研究针对冠心病外科存在的临床治疗瓶颈，为提高CABG手术疗效提供新思路、新方法；研发两代产品，完成一代单纯涂抹式外支架注册申报，完成二代载药涂抹式外支架研发，是对已广泛应用于临床的材料的改良和应用场景创新，可较快速度实现临床转化，弥补国内相关产业空白。

随着人民生活水平提高，我国疾病谱组成也发生了明显变化。目前，我国心脑血管疾病患者近1亿人，早已超过癌症成为国民健康头号杀手。在心脑血管疾病中，诸如冠心病、脑血管病变、颈动脉狭窄等因动脉粥样硬化导致的疾病，占心脑血管疾病的80%，数量巨大。我们以冠脉搭桥为例，多年以来，虽然我国冠心病患者高增速、重症率增加的流行病学趋势始终未改变，但冠脉搭桥手术量却无本质提升，究其原因是手术难度大、学习曲线长，对“飞刀”模式依赖度高。而三年疫情极大地影响了“飞刀”模式，无形中带动了各个中心诊疗能力的提升，促进了我国冠脉外科的发展。从数据角度来看，我国CABG手术量在2021年后迎来了爆发，国内可以开展冠脉外科的医院数量也增加了近三分之一，可以预测未来五年我国冠脉搭桥手术量会呈现持续上升趋势。此外我们参照欧美发达国家，由于欧美国家诊疗标准化程度高，虽然患者总数远低于我国，但冠脉外科手术量却大幅高于国内，因此相关医疗器械市场也明显大于国内。中国心血管病医疗质量报告（2021版）显示，在中国冠心病治疗中，PCI与CABG之比约为22:1，虽低于2020年的比例（26:1），但仍远高于美国（2.2:1）。各省（区、市）之间存在明显差异，甘肃最高（140:1），北京为5.4:1，相差28倍。因此本项目研发的产品但在冠脉搭桥领域，便有巨大存量市场空间及可预见的增量市场。此外，未来也可以向冠脉搭桥术、颈动脉内膜剥脱、颅内血管搭桥等领域扩张，进一步拓宽市场（图9）。 此外，目前国内尚无桥血管外支架及载药外支架产品，本产品在解决临床痛点同时填补市场空白，售价按照1000元/套（低于目前涂抹式止血生物胶）计算，按照10%市场占有率，年销售额1千万元。结合我国手术增速及渗透率增长，年可增长获益1百万元。此外，未来也可以向冠脉搭桥术、颈动脉内膜剥脱、颅内血管搭桥等领域扩张，进一步拓宽市场。

外支架形态改良，体温下水凝胶-mTG酶体系快速固化,进展1：外支架形态改良 现有外支架的形态多呈现片状、管状，采用包裹、嵌套的形式放置，使用不方便、效果有限。本产品依托创新性地材料改良，设计了涂抹式的支架形态，使用方便的同时效果更佳。此外，涂抹式外支架可以适用于各个管径的静脉桥血管，还可以应用于颅内血管、颈动脉搭桥的领域。 进展2：体温下水凝胶-mTG酶体系快速固化 与紫外光交联、化学交联剂等交联方法相比，酶催化反应是一种更加温和的交联方式，对细胞的潜在毒性最小。本构建“初步热致快速凝胶化-二次酶催化交联加固”的“接力”智能凝胶体系，实现了在体温下的水凝胶快速液-固态转换，固化过程不会引起外界温度变化，进而不会激活凝血过程，此外交联剂均是生物安全性高的成熟成分，不会产生有毒物质，为实现兼顾外支架四大特性提供了基础。

大隐静脉是冠脉搭桥（CABG）最主要的桥血管材料，使用率超过90%，但数据显示，CABG术后急性期（30天内）桥血管再狭窄率超5%，重症患者再狭窄率近20%，即便顺利度过了急性期，CABG术后一年时静脉桥血管闭塞率同样近30%，综合来看，CABG术后1年静脉桥血管再狭窄率近40%，严重影响手术疗效。究其原因，急性期与非急性期的再狭窄机制大相径庭，急性期再狭窄的病理表现为急性血栓形成，而非急性期为平滑肌、内皮细胞异常增殖引起的内膜增生（图1）。因此若想有效干预上述过程，也应采用不同方式。 1)针对静脉桥血管术后急性期血栓形成，应在术后即刻采用血小板抑制剂，但如何在无法口服给药的情况下，避免全身大剂量给药导致的出血等并发症，是亟待解决的问题，需研发一种可实现静脉桥血管术后即刻局部给药的新方式。 2)针对静脉桥血管术后非急性期内膜增生，可通过外支架抑制桥血管内部血流动力学骤变，但现有外支架无法兼顾多方面临床需求，因此效果有限（图2）。研究表明移植后血流动力学变化引起的血管壁细胞间牵张力变化量与变化率的长期增高是静脉桥发生再狭窄的核心机制，血管外支架可通过包裹血管，抑制这种血流动力学变化。但因术中环境特殊，理想的静脉桥外支架应兼顾四方面特性：①合适的力学性质（刚性与柔性）：外支架刚性过强会造成过度限制，增加远期再狭窄发生率；柔性过大则有效无法抵消血流搏动的影响，现有产品普遍存在柔性过大的弊端；②良好的包裹性：桥血管－冠脉吻合口是再狭窄的高发部位，理性外支架应完整包裹吻合口，但现有产品为预制管状结构，无法包裹吻合口；③组织相容性：由于外支架需长期植入人体，因此必须具有良好的组织相容性；④使用方便性：现有外支架与静脉桥血管均为柔软管状结构，将二者嵌套为一整体难度较大。因此继续一种兼顾上述四种特性的外支架，通过有效抑制平滑肌、内皮细胞异常增殖引起的内膜增生，抑制非急性期再狭窄。,项目解决实际临床痛点 利用自主研发的双网络水凝胶材料，制备了水凝胶涂抹式桥血管外支架，并通过动物在体实验证明该水凝胶材料具有合适的力学性质、良好的包裹性和组织相容性，且使用方便，研发了基于白蛋白材料的载替罗非班纳米粒子，以及将纳米粒子成功融合至水凝胶外支架的新型工艺，上述成果在确保生物安全性的同时实现局部缓释给药，利用新型抗血小板药替罗非班抑制术后短期血栓形成。