NLRP3炎症小体介导滋养层细胞焦亡参与ANX A5干预子痫前期的作用机制研究

20250121

科学研究和技术服务业

ANX A5已被广泛用于器官移植后缺血-再灌注损伤及感染所致毒血症和败血症的干预研究，尤其是针对肾脏移植缺血-再灌注损伤的治疗已进入临床试验阶段，这是我们开展子痫前期干预研究的重要前提。本项目结合体内、体外实验系统研究了ANX A5干预子痫前期疾病进展的安全性和有效性。首先，我们发现孕鼠经过ANX A5处理后未见明显异常和死亡现象，且流产率与对照小鼠之间的差异不显著，表明ANX A5对孕期哺乳动物具有较高的安全性。其次，我们发现ANX A5能够有效改善胎盘血管发育程度，缓解疾病样表型，小鼠的胚胎丢失率（19.43% vs. 4.95%）、胎仔重量（1.44 g vs. 1.52 g）、血压（117.81 mmHg vs. 111.91 mmHg）、以及尿蛋白/肌酐比值与正常孕鼠之间无显著差异；滋养层细胞划痕实验显示ANX A5干预组的伤口愈合率明显提高，这表明ANX A5能够改善滋养层细胞迁移功能，有效干预子痫前期疾病进展。NF-kB通路介导NLRP3炎症小体轴是子痫前期发生发展的重要病理机制。我们结合动物和细胞实验证实ANX A5能够调控NF-kB通路，抑制NLRP3炎症小体活化，进而降低胎盘和滋养层细胞炎症反应，进一步在机制层面证实了ANX A5具有子痫前期干预潜力。本研究是关于子痫前期干预的一项基础研究，明确了ANX A5对疾病的干预效果和作用机制，相关成果可为该领域的深入研究提供思路，为临床应用转化提供动物和细胞层面所必需的前期理论支持。

基于本项目所产生的科研成果，下一步需要在细胞和动物模型深入研究和确认ANX A5的干预靶点。后续拟与药物研发工艺部门合作进行全面的药物分子合成、药代动力学、药效学和安全性评价等工作，以支持后期人体临床试验的启动。首要条件是得到质量可控的实验用药品，进一步与医院妇产科临床医师合作，纳入符合条件的人类受试者，开展早期耐受性试验，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而推导出临床试验中的初步给药方案。随后，在不同地区的医疗单位开展随机对照试验，全面评估和确证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。

可国（境）内外转让

随着工业化和城市化进程，我国面临着生育率持续低下的严峻考验，为育龄妇女提供较完善的优生政策指导，保障孕产妇和新生儿健康显得尤为重要。坚持以科技成果转化为最终导向，一方面，为相关领域基础研究提供可行性的方法学参考，推动实验技术的产业化进程；另一方面，可以打破现阶段该疾病防治手段欠缺、效果不良的瓶颈，提高医务人员治愈和应对子痫前期的能力。本项目成果的成功转化能够有效改善孕产妇和婴幼儿的短期及长期不良健康效应，极大地降低疾病负担。

北京市自然科学基金青年项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

科技成果来源于北京市自然科学基金青年项目，NLRP3炎症小体介导滋养层细胞焦亡参与ANX A5干预子痫前期的作用机制研究（项目编号：7234401）。 子痫前期（preeclampsia，子痫前期）是一类多器官多系统受累的妊娠期特发疾病，主要临床表现为妊娠20周后首次发生高血压伴有尿蛋白定量 ≥ 0.3 g/24h。子痫前期不仅是造成围产期母婴患病和死亡的重要原因之一，也能对整个生命周期的长期健康造成不可逆的损害。目前，规范化的临床防治面临较大挑战，迫切需要寻找安全且有效的干预措施并探索可能的效应机制，以期为子痫前期发生机理和临床防治提供科学依据。膜联蛋白（annexin, ANX）A5对多种系统性炎症性疾病表现出明显的保护作用，已进入临床试验阶段，新近发现NLRP3炎症小体活化介导炎症反应与子痫前期病理表现息息相关。因此，我们推测ANX A5可能具有子痫前期干预潜力，潜在机制是通过调控NF-??B通路来抑制NLRP3炎症小体的活化，降低机体炎症反应，进而达到缓解疾病症状的干预效果。 主要研究内容和结果如下：（1） 使用ANX A5干预小鼠子痫前期模型，设置孕第12.5天（gestational day 12.5, GD12.5）、GD15.5、GD18.5为观察终点，结果发现ANX A5能够缓解小鼠子痫前期样表型（血压和尿蛋白/肌酐比值降低，活产胎仔的数量和重量增加），这种干预效果随着妊娠的进展更加明显；（2）使用ANX A5干预滋养层细胞HTR-8/Svneo炎症模型，细胞划痕试验结果显示ANX A5可以改善滋养层细胞的迁移能力；（3）在小鼠疾病模型和体外细胞中检测NLRP3炎症小体相关因子的表达情况，结果发现ANX A5可通过调控NF-κB通路抑制炎症小体的活化，进而减少促炎症因子IL-1β的释放，缓解胎盘和滋养层细胞炎症反应；（4）子痫前期胎盘代谢谱异常，共筛选出50种差异代谢物，以花生四烯酸代谢失调较为明显，主要源于甘油磷脂、肉碱及酰基肉碱、白三烯和氨基酸，差异代谢物富集通路主要涉及脂质代谢、能量合成、氨基酸合成和代谢。以上结果表明ANX A5具有干预子痫前期疾病进展的潜力，作用机制是通过调控NF-κB通路/NLRP3炎症小体轴降低炎症反应，改善滋养层细胞功能，进而达到缓解疾病症状的效果。花生四烯酸的代谢途径能够通过调控NF-κB通路促进IL-1β的大量释放，我们推测这一过程可能参与了ANX A5干预子痫前期过程，也为后续更深入的效应机制和干预靶点研究提供重要思路。 本项目是一项关于子痫前期干预效果评估和效应机制的基础研究，旨在探索一种安全有效的子痫前期干预新手段，明确花生四烯酸代谢介导的炎症网络在其中的作用。ANX A5对多种疾病的药效评价已进入临床试验阶段，我们研究的是ANX A5在动物模型中对子痫前期的干预潜力，深度剖析其干预机制，以期打破现阶段该疾病防治手段欠缺、效果不良的瓶颈，相关成果可为临床评估ANX A5干预效果和探索治疗靶点提供不可或缺的数据支持，有利于疾病病因学的阐明和防治靶点的探索，加强围产期母婴健康保障。另外，目前代谢产物靶向检测技术还未完全成熟，本项目的顺利开展可以为相关领域基础研究提供可行性的方法学参考，推动实验技术的产业化进程。