LDHs基新型光敏剂的制备及其无光源型光动力治疗性能研究

20231222

科学研究和技术服务业

通过共沉淀法结合酸刻蚀技术创制的系列近红外I–II区激发、高单态氧产率的LDHs基光敏剂材料实现了激发波长在808–1567 nm范围内可调，单态氧产率高达1.06，处于目前文献报道近红外II区激发单态氧产率的最高水平，从而显著提升光动力肿瘤治疗效果。通过“自下而上”合成法构建的系列富含Fenton金属离子的LDHs基芬顿试剂表现出相比于其他铁基芬顿试剂更加优异的Fenton反应速率。通过共沉淀法结合晶相转变策略制备的系列新型非晶LDHs基声敏剂表现出优异的活性氧生成性能。三类LDHs基新型生物医药材料在癌症特异性治疗领域均具有潜在应用前景。针对上述三类LDHs基新型生物医药材料的合成工艺尚未成熟，目前局限于实验室的反应釜合成，仅能够实现每批次毫克级的材料制备。且每批次材料的结构、形貌均一性不能达到100%重现，还需要进一步优化，尚未达到批量生产的程度。此外，上述三类LDHs基新型生物医药材料的活性氧生成性能在一定程度上会受到合成批次的影响。总体而言，相关成果还处于实验室研究阶段，在材料制备方面还需要进一步优化合成条件，控制反应参数，以获得性能稳定、尺寸形貌完全均匀的LDHs基新型生物医药材料。

科技成果的转移转化需要在符合药品生产质量管理规范（GMP）的产业化平台上进行，同时需要完善的质量管理体系、长期的技术沉淀、成熟的团队以及专业的运营与维护，这都需要大量的资金和技术支持。拟合作方在团队管理、体系设置、成果转化方面均具有丰富经验，需要集合工艺、设备、质量、技术等多重资源；拥有自己的中试平台，能在短时间内快速进行工艺优化，完成工艺转移、中试放大等环节，实现三类LDHs基新型生物医药材料的粒度均匀，同时能够提供小容量注射剂、片剂、胶囊剂、口服液体制剂、高活性口服制剂等中试熟化服务。此外，合作方能够提供从中试到大生产的成熟保障，用资金持续升级中试平台，让中试服务不断优化升级，有利于实验产品后续商业化。合作方需要匹配技术攻关团队，团队成员最好拥有国内和国际主流国家药品质量管理体系建设和保障经验，致力打通制药中试及产业化瓶颈，拥有一支能为新药成果转化‘保驾护航’的专业团队。合作方还需具备获批美国食品药品监督管理局（美国FDA）签发的上市批准经验，已建立符合国际标准的质量管理体系，具备提供国内、国际药品注册申报要求的新药成果转移转化服务。总体而言，合作方需要围绕药品科技创新需求，开放技术开发、技术验证、工艺优化、检验检测等服务；围绕质量体系需求，提供专业团队、技术转移、覆盖药品全生命周期质量体系等服务；围绕产业需求，匹配供应链、工艺放大、生产管控、产品交付、法规支持等服务；围绕资金需求，建立投资平台提供股权投资、风险投资、债务融资、并购重组、技术合作等服务；围绕创新生态需求，提供新药评价、临床研究、市场推广、渠道拓宽等服务。

仅限国内转让

1、近红外响应、高单态氧产率LDHs基光动力治疗材料：光动力疗法在临床上广泛用于治疗浅表性肿瘤等疾病。然而，传统光敏剂为可见光响应，其组织穿透深度有限、单态氧生成效率较低，极大限制了光动力治疗的应用范围。聚焦上述关键科学问题，本项目利用插层组装和缺陷调控策略，成功研制了系列近红外长波长激发、高单态氧产率的LDHs基光敏剂材料，实现了激发波长在808–1567 nm范围内可调，单态氧产率高达1.06，处于目前文献报道近红外II区激发单态氧产率的最高水平，从而显著提升光动力肿瘤治疗效果。该项成果成功转化后，有望取代目前临床上使用的有机光敏剂。以光敏剂艾拉为例，1支价格为800元，2022年市场规模突破10亿元。对比之下，LDHs材料原料来源广泛，价格低廉，具备更突出的性能优势和较强市场竞争力，未来市场前景将远超十亿元。 2、肿瘤微环境响应的LDHs基化学动力治疗材料：化学动力疗法通常存在Fenton反应速率较低、·OH浓度低的局限性。针对上述关键科学问题，本项目构建了系列富含Fenton金属离子的LDHs基芬顿试剂，Fenton金属离子在LDHs层板上高度分散排列，赋予了更多的Fenton反应活性位点，从而极大提升Fenton反应速率；进一步负载葡萄糖氧化酶原位催化产生H2O2，两者相互协同，实现了化学动力治疗性能显著增强。目前尚未有临床应用的芬顿试剂用于化学动力治疗，该项成果转化后，有望快速占据市场。 3、高活性LDHs基超声动力治疗材料：传统声敏剂吸收超声波能量并诱导电子-空穴分离能力较低，导致单态氧产率不足，限制了超声动力治疗的应用。聚焦这一关键科学问题，本项目通过晶相转变策略，创制了系列新型非晶LDHs基声敏剂。通过酸刻蚀技术实现了LDHs基声敏剂由多晶向非晶的转变，在其表面引入了大量缺陷，促使材料带隙显著降低，从而实现了电子-空穴的高效分离。丰富的缺陷进一步抑制了电子-空穴复合，显著提升了LDHs基声敏剂的单态氧产率。目前尚未有临床应用的声敏剂，该项成果转化后，有望快速占据市场用于超声动力治疗。

北京市自然科学基金面上项目

北京市科学技术委员会;中关村科技园区管理委员会

在生物医学领域重大需求的牵引和科学问题的导向下，申请人紧密围绕层状双金属氢氧化物（LDHs）的可控制备和性能调控，开展了深入系统的基础和应用基础研究，取得了如下创新研究成果： 1、创制了近红外响应、高单态氧产率LDHs基光动力治疗材料：光动力疗法在临床上广泛用于治疗浅表性肿瘤等疾病。然而，传统光敏剂为可见光响应，其组织穿透深度有限、单态氧生成效率较低，极大限制了光动力治疗的应用范围。聚焦上述关键科学问题，申请人利用插层组装和缺陷调控策略，成功研制了系列近红外长波长激发、高单态氧产率的LDHs基光敏剂材料，实现了激发波长在808–1567 nm范围内可调（Nat. Commun. 2022, 13, 3384; Fundam. Res. 2022, DOI: 10.1016/j.fmre.2022.06.001），单态氧产率高达1.06 (Adv. Mater. 2023, 35, 2211205)，处于目前文献报道近红外II区激发单态氧产率的最高水平，从而显著提升光动力肿瘤治疗效果。 2、构建了肿瘤微环境响应的LDHs基化学动力治疗材料：化学动力疗法通常存在Fenton反应速率较低、·OH浓度低的局限性。针对上述关键科学问题，申请人构建了系列富含Fenton金属离子的LDHs基芬顿试剂，Fenton金属离子在LDHs层板上高度分散排列，赋予了更多的Fenton反应活性位点，从而极大提升Fenton反应速率；进一步负载葡萄糖氧化酶原位催化产生H2O2，两者相互协同，实现了化学动力治疗性能显著增强（Chem. Eng. J. 2023, 457, 141186; Small 2022, 18, 2200595; Chem. Sci. 2021, 12, 2594–2603）。为了进一步提升化学动力治疗效果，通过调控LDHs组成和结构，实现了光热、光动力与化学动力协同治疗（Biomaterials 2021, 273, 120807; Chem. Eng. J. 2021, 419, 129458）。 3、研制了高活性LDHs基超声动力治疗材料：传统声敏剂吸收超声波能量并诱导电子-空穴分离能力较低，导致单态氧产率不足，限制了超声动力治疗的应用。聚焦这一关键科学问题，申请人通过晶相转变策略，创制了系列新型非晶LDHs基声敏剂。通过酸刻蚀技术实现了LDHs基声敏剂由多晶向非晶的转变，在其表面引入了大量缺陷，促使材料带隙显著降低，从而实现了电子-空穴的高效分离。丰富的缺陷进一步抑制了电子-空穴复合，显著提升了LDHs基声敏剂的单态氧产率（Adv. Mater. 2023, 35, 2209692; Chem. Eng. J. 2023, 17, 147463）。